Acciones osteogénicas de la proteína relacionada con la parathormona (PTHRP) sobre la regeneración ósea comprometida por glucocorticoides y en la osteoporosis experimental por depleción estrogénica en ratón

• Autores: Luis Alfonso Férnandez de Castro Díaz
• Directores de la Tesis: P. Esbrit Arguelles (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joaquín Díaz Recaséns (presid.), Arancha Rodríguez de Cortázar Alonso Villalobos (secret.), María Julia Araceli Buján Varela (voc.), Gabriel Herrero-Beaumont Cuenca (voc.), Adolfo Díez Pérez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Cirugía
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Resumen La proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) es un modulador importante del remodelado y la formación ósea. El tratamiento intensivo y/o prolongado con glucocorticoides (GCs) y la depleción estrogénica debida a la menopausia causan una pérdida de masa ósea (osteopenia/osteoporosis). En la presente Tesis doctoral, hemos evaluado y comparado la capacidad del fragmento N-terminal de la PTHrP (relacionada con la PTH) y de su fragmento C-terminal (no relacionado con esta hormona) para revertir las alteraciones inducidas por los GCs en un modelo de regeneración ósea tras la ablación de médula ósea; así como sus efectos osteogénicos en un modelo de osteoporosis postmenopáusica tras ovariectomía (OVX) en el ratón. Los ratones tratados con 3-metilprednisolona mostraron un retardo en la regeneración ósea tras la ablación medular, asociado a un déficit de formación y vascularización ósea, y a un incremento en el número de osteoclastos y adipocitos. Además, en este modelo, pudimos observar una pérdida de estructura ósea en el fémur intacto. Estos efectos fueron revertidos, al menos en parte, por ambos péptidos de la PTHrP. En los ratones OVX, encontramos un aumento de actividad osteoclástica, asociada a una disminución de formación ósea, lo que resultó en una pérdida de masa y estructura óseas. Ambos fragmentos de la PTHrP revirtieron estos cambios, ejerciendo acciones anabólicas en el hueso osteopénico. Además, en este escenario, el fragmento C-terminal de la PTHrP mostró propiedades antirresortivas.

    En conclusión, estos hallazgos demuestran el papel osteogénico de ambos péptidos de la PTHrP in vivo, y sugieren su utilización como posibles agentes tearpéuticos para promover la regeneración ósea y revertir la pérdida de masa y estructura óseas en la osteoporosis.

  • English

    Abstract Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) is an important modulator of bone remodelling and bone formation. High and/or prolonged glucocorticoid (GC) treatment and postmenopausal estrogen depletion lead to bone loss (osteopenia/osteoporosis). In this Doctoral Thesis, we assessed and compared the ability of the N-terminal PTH-like fragment of PTHrP and its PTH-unrelated C-terminal fragment to restore the GC-altered bone regeneration after bone marrow (BM) ablation, and their osteogenic effects on an established model of postmenopausal osteoporosis by ovariectomy (OVX) in mice. Treatment with 3-methylprednisolone in mice showed retardation in bone regeneration after BM ablation, associated with decreased bone formation and vascularization but increased osteoclastogenesis and adipogenesis. We also observed an altered bone structure in the intact femur of these GC-treated mice. These effects were reversed, at least in part, by either PTHrP peptide. In OVX mice, we found an increased osteoclast activity, associated with a decrease in bone formation, which resulted in a loss of bone mass and structure. Both PTHrP fragments reversed these effects, showing anabolic effects in osteopenic bone. The C-terminal fragment of PTHrP also showed antirresorptive features In this setting.

    In conclusion, these novel findings demonstrate the in vivo osteogenic features of both PTHrP peptides, and suggest they could be envisioned as putative therapies to promote bone regeneration and reverse the alterations in bone mass and structure in osteoporosis.