Deep eutectic solvents and visible-light photocatalysis: Pathways to greener chemistry

• Autores: Sarah Jayne Burlingham
• Directores de la Tesis: Rafael Chinchilla Cruz (codir. tes.), Diego A. Alonso Velasco (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante ( España ) en 2024
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 224
• Tribunal Calificador de la Tesis: Cecilia Gómez Lucas (presid.), Javier Vicario Hernando (secret.), Jan H. Van Maarseveen (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Síntesis Orgánica por la Universidad de Alicante
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RUA
• Resumen
  • español

    La presente tesis doctoral trata sobre el uso de reacciones fotocatalizadas por luz visible y de disolventes eutécticos, así como de la combinación de ambos, como procedimientos más sostenibles en diversas transformaciones orgánicas.

    En los últimos tiempos, el desarrollo de procesos sostenibles ha sido considerado como de vital importancia en el ambiente científico, sobre todo debido al elevado impacto medioambiental causado por el uso de metodologías y procesos poco apropiados desde el punto de vista ecológico, donde la generación de residuos y el uso de materias primas no proveniente de recursos renovables son dos de las fuentes de mayor contribución.

    Teniendo en cuenta el gran uso de los disolventes en los procesos químicos, en un intento de evitar la formación excesiva de residuos, se han desarrollado disolventes alternativos a los compuestos orgánicos volátiles, conocidos como VOCs (del inglés Volatile Organic Compounds). Estos VOCs, aparte de en general provenir de fuentes no renovables y generar residuos en su fabricación, son generalmente tóxicos, volátiles y explosivos, por lo que, evitando su uso, se combate más de una desventaja medioambiental. Inicialmente, se consideró el agua como el disolvente más “verde”, debido a su bajo coste, falta de toxicidad y nula flamabilidad, siendo una fuente renovable y segura, tanto para los seres vivos como para el medio ambiente. Desafortunadamente, todas estas ventajas del uso del agua vienen acompañadas de una serie de desventajas, como es la falta de solubilidad de los reactivos orgánicos y su reactividad con determinados compuestos para dar reacciones paralelas no deseadas. Otras alternativas a estos VOCs también se han utilizado, como los fluidos supercríticos y los disolventes bio- derivados, pero de la misma manera que el agua, su uso viene acompañado de una seria de desventajas.

    Los disolventes eutécticos profundos, más comúnmente conocidos como DESs (del inglés Deep Eutectic Solvents), así como los líquidos iónicos, conocidos como ILs (del inglés Ionic Liquids) son una alternativa interesante a los VOCs. Así, una de sus principales ventajas son la variabilidad de sus propiedades según su composición, pudiendo modificarse sus viscosidades, temperaturas de trabajo y densidades. Particularmente interesantes hoy en día son los DESs, que inicialmente se definieron por Abbot como una combinación de dos o más compuestos puros cuyo punto de fusión es inferior a la de sus componentes. Sin embargo, tras un análisis más detallado, Coutinho los describió añadiendo el factor adicional de que su punto de fusión debería de desviarse significativamente de la idealidad. Estos DESs además de tener ventajas en cuanto a su impacto toxicológico y ecológico frente a VOCs, o incluso ILs, presenta la ventaja de su reciclabilidad, existiendo así una variedad de metodologías para reutilizar el propio disolvente de reacción y así poder realizar sucesivos ciclos de reacción con el mismo disolvente.

    Otro aspecto muy destacable para el desarrollo de procesos químicos sostenibles hoy en día es el empleo de fotocatálisis con luz visible para la promoción de reacciones químicas que, alternativamente, requieren de otra fuente de energía o condiciones de reacción más agresivas. Este enfoque fue inicialmente desarrollado a principios del siglo XX cuando Ciamician propuso el empleo de luz visible, de la misma manera que las plantas realizan la fotosíntesis, siendo a partir del siglo XXI donde se desarrolló la conocida como catálisis fotoredox. Este proceso se basa en el empleo de la energía para excitar una especie fotocatalíticamente activa, capaz de llevar a cabo posteriormente procesos de oxidativos.

    En relación a esto último, hoy en día existen una variedad de modos de activación por las cuales transcurren estas transformaciones fotocatalizadas, comoson la transferencia de electrones fotoinducida (PET, del inglés Photoinduced Electron Transfer), la transferencia de protón fotoinducida (HAT, del inglés Hydrogen Atom Transfer), la transferencia de electrón con acoplamiento de protón (PCET, del inglés Proton-Coupled Electron Transfer), así como la intervención de complejos EDA (Electron Dador-Acceptor). Originalmente, se dependía del uso de fotocatalizadores basados en metales de transición para estos procesos fotocatalizados, como los complejos polipiridínicos de rutenio e iridio, pero, a pesar de su exitosa aplicación en síntesis orgánica, resultan ser especies caras, tóxicas y basadas en metales escasos, lo que limita su aplicabilidad, sobre todo a gran escala. A la vista de estos inconvenientes, se comenzaros a emplear cromóforos, previamente usados como tintes, como fotocatalizadores puramente orgánicos, ausentes de la presencia de cualquier metal, lo que les añadía un plus de sostenibilidad medioambiental. Uno de los más destacables es la riboflavina, también conocida como vitamina B2, cuya estructura es capaz de absorber principalmente en la zona azul del espectro electromagnético. Además, posee una estructura particularmente interesante, ya que sus derivados presentan potenciales de reducción que difieren de los de la molécula base, por tanto, ampliando su aplicabilidad fotoquímica.

    Basándonos en lo anteriormente expuesto, el Capítulo 1 de esta presente tesis doctoral trata del empleo de luz visible en descarboxilaciones fotocatalizadas a partir de ácidos carboxílicos. Para conseguir este proceso, originalmente se empleaban metodologías que usaban reactivos tóxicos, altas temperaturas o complejos procesos electroquímicos para la generación de radicales libres, hasta que se comenzó a emplear con éxito la fotocatálisis con luz visible. Es de destacar en este proceso, que los ácidos carboxílicos usados como productos de partida son de gran interés a la hora de generar radicales, debido a la rápida velocidad de descarboxilación de algunos sustratos, además de ser reactivos de bajo coste, estables y, muchas veces, provenientes de energías renovables como la biomasa. Así, la primera reacción descarboxilante de ácidos carboxílicos conducente a la creación de radicales fue llevada a cabo por Kolbe ya en 1849, mediante un proceso electrolítico en una reacción de dimerización, pero con bajos rendimientos. Fue más de 100 años más tarde cuando descubrió la halogenación descarboxilante de ácidos alquílicos. Tras estos descubrimientos, se desarrollaron una variedad de transformaciones descarboxilantes de ácidos carboxílicos para generar especies radicalarias, empleando una variedad de procedimientos.

    Este capítulo trata de usar estos radicales fotogenerados a partir de ácidos carboxílicos en reacciones de alquenilación. Así, la obtención de alquenos es de gran interés, ya que son esqueletos fundamentales en la química orgánica, principalmente sintetizados por reacciones de Heck, Wittig, metátesis o catálisis con metales de transición. Sin embargo, MacMillan descubrió el acoplamiento descarboxilante de α‑aminoácidos con vinil sulfonas por vía de una transferencia de un electrón, también conocido como SET (del inglés Single Electron Transfer), catalizada por un complejo de iridio. A su vez, descubrió una olefinación descarboxilante de haluros de vinilo por una metodología parecida, obteniéndose así una variedad de alquenos.

    La alquenilación estudiada en este capítulo, es conseguida con el acoplamiento con vinil sulfonas, que son conocidas como los “camaleones de la química” debido a su alta versatilidad, como el hecho de actuar como un grupo saliente en reacciones de eliminación. Así, Inoue fue uno de los primeros en emplear este grupo funcional en una transformación inducida por luz, sin necesidad del uso de un catalizador metálico de alto coste, para la formación de nuevos enlaces C(sp2)-C(sp2). Simultáneamente, MacMillan descubrió la α‑vinilación de N‑aril aminas usando un fotocatalizador de iridio, así como la alquenilación de alquiltrifluoroboratos de potasio usando un fotocatalizador puramente orgánico. Aparte de ser ecológicamente más favorables, el uso de fotocatalizadores puramente orgánicos tiene la ventaja de evitar la posible formación de mezclas diastereoméricas causada por la posible isomerización por estado triplete de la olefina final. Considerando todos estos antecedentes, en este capítulo se decidió llevar a cabo el acoplamiento descarboxilante entre ácidos carboxílicos y vinil sulfonas para la formación diastereoselectiva de alquenos, empleando tetraacetato de riboflavina como fotocatalizador y luz visible. Antes de estudiar la reacción, se sintetizó el fotocatalizador mediante una acetilación típica de riboflavina. Adicionalmente, se prepararon todas las sulfonas necesarias para llevar a cabo la reacción modelo, obteniéndose así diez arilsulfonas mediante una variedad de metodologías partiendo de los correspondientes estirenos y benzenosulfonato de sodio. No solo se prepararon vinil sulfonas, sino también alquinil sulfonas, partiendo de los correspondientes alquinos, con el fin de estudiar si la reacción era efectiva con este otro tipo de sustratos.

    Una vez obtenidos los productos y reactivos necesarios, se hizo un estudio detallado de las condiciones óptimas de reacción. Inicialmente, se estudió el acoplamiento del ácido 2-fenoxipropanoico con ( E)-[2-(fenilsulfonil)vinil]benceno, usando el tetraacetato de riboflavina como fotocatalizador en presencia de luz visible, obteniendo rendimientos moderados, trabajando bajo ausencia de oxígeno. Cuando se empleó una base externa, tal como la DBU, el rendimiento mejoró significativamente. Por tanto, se ensayaron diferentes bases, tales como trietilamina, lutidina, tetrametilguanidina o diisopropil etil amina, pero ninguna dio mejores resultados que la base original. Con estas condiciones en mano, se ensayó el variar los equivalentes de base y de fotocatalizador, sin éxito ninguno en referencia a las condiciones anteriormente mencionadas. También se llevaron a cabo reacciones de control, como, por ejemplo, llevar a cabo la reacción sin luz, sin fotocatalizador o en presencia de aire. Hay que destacar que, en todos los casos, se obtuvo la olefina E con casi total diastereoselectividad.

    Una vez optimizado el proceso, se estudió una variedad de distintos ácidos carboxílicos, para así averiguar la versatilidad de la reacción, siendo compatible el uso de ácidos fenoxibenzóicos, aminoácidos y ácidos alquílicos. Se estudió también una variedad de sulfonas previamente sintetizadas, obteniéndose así otras olefinas con diferentes sustituyentes en el anillo aromático, tolerándose incluso sulfonas de partida con anillos heterocíclicos o poliaromáticos. Todas las olefinas obtenidas presentaron una alta diastereoselectividad E.

    Para evaluar la robustez de esta reacción, se llevó a cabo un escalado de la reacción modelo junto con otra de las reacciones exitosas. De esta forma, la reacción se llevó a cabo a una escala diez veces mayor, obteniendo rendimientos análogos a los de las condiciones base. Curiosamente, una de ellas se llevó a cabo en 7 días, mientras que la otra se completó en tan solo 24h. Para explicar esta diferencia, se calcularon los rendimientos cuánticos de ambos procesos, obteniendo resultados relativos a los obtenidos.

    Como se comentó anteriormente, no solo se estudió la reacción de alquenilación, sino también la formación de alquinos, partiendo de las correspondientes sulfonas. Se obtuvieron así, dos alquinos disustituidos con rendimientos moderados.

    Para demostrar la utilidad y versatilidad sintética de las olefinas finales diastereoselectivamente obtenidas, se llevaron a cabo cuatro transformaciones de estos productos. Inicialmente, se llevó a cabo la isomerización de dos de los compuestos obtenidos con la reacción modelo empleando un complejo de iridio como fotocatalizador, obteniéndose así una isomerización al correspondiente producto Z con rendimientos cuantitativos y con elevada diastereoselectividad. Seguidamente, se llevó a cabo una sustitución alílica, catalizada por hierro, del grupo fenoxi, empleando bromuro de fenilmagnesio, obteniéndose así el producto deseado con buen rendimiento. Adicionalmente, se llevó a cabo una reacción de iodo-arilación intramolecular catalizada por un ácido de Lewis usando N- iodosuccinimida, obteniendo los correspondientes cromanos. Finalmente, se realizó una epoxidación convencional, obteniéndose así los correspondientes epóxidos con buenos rendimientos.

    Con el fin de demostrar el mecanismo de la reacción, se llevaron a cabo reacciones con trampas de radicales, como por ejemplo el TEMPO y el 1,1- difeniletileno. De esta manera, se obtuvieron los productos correspondientes de la reacción con los mismos en vez de con la sulfona en cuestión, demostrando que la reacción transcurre a través de un mecanismo radicalario. También se llevaron a cabo reacciones diastereoconvergentes, en la cual se realizó la reacción bajo las condiciones estándar, pero con una mezcla casi equivalente de sulfona E/ Z, obteniendo resultados equivalentes a aquellos obtenidos en la reacción modelo, con la misma diastereoselectividad E/Z. Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios de voltamperometría, de espectroscopía UV-VIS y de quenching.

    Para obtener una mayor comprensión del mecanismo de la reacción, se llevaron a cabo cálculos teóricos de teoría de densidad funcional, también conocidos como DFT (del inglés, Density Functional Theory). Con ellos se pudo demostrar, a través de diagramas energéticos, la formación del producto final, a la vez que la formación del diastereoisómero E como producto mayoritario. Considerando así, todo lo mencionado anteriormente, se pudo proponer un mecanismo plausible de reacción.

    En resumen, con este estudio detallado en el Capítulo 1, se pudo desarrollar una nueva metodología para la síntesis de alquenos mediante el acoplamiento de radicales generados a partir de ácidos carboxílicos y vinil sulfonas, empleando luz visible y un fotocatalizador libre de metales. La reacción es altamente diastereoselectiva, obteniendo un único isómero a temperatura ambiente. Los compuestos obtenidos se emplearon para sucesivas transformaciones para demostrar su aplicabilidad, demostrándose el mecanismo de reacción mediante reacciones con trampas radicalarias, estudios espectroscópicos y cálculos teóricos.

    El Capítulo 2 de esta tesis doctoral se enmarca en el tema de la fotocatálisis con luz visible aplicada a fotoxidaciones aeróbicas. Estas reacciones son cruciales en síntesis orgánica debido a su aplicabilidad en una amplia variedad de transformaciones, como polimerizaciones, producción de productos naturales y una variedad de reacciones catalíticas. Al promover estas reacciones empleando fotocatálisis con luz visible, se mejora la compatibilidad ambiental del proceso general, al tiempo que se permite que las transformaciones se lleven a cabo de una manera más suave. Inicialmente, el usar oxígeno molecular puro como oxidante en este tipo de situaciones parece muy apropiado, pero al profundizar más en sus propiedades, sus desventajas son de más importancia de lo que originalmente parece, sobre todo, al trabajar en gran escala.

    Las xantonas, tioxantonas y acridonas son esqueletos carbonílicos presentes en una serie de moléculas biológicamente activas relevantes para la química medicinal. Concretamente, las xantonas se encuentran en productos antiinflamatorios, antibacterianos y anticancerígenos, mientras que las tioxantonas se encuentran principalmente en compuestos antitumorales. Por otra parte, las acridonas presentan una aplicabilidad más amplia, como compuestos antiinflamatorios, anticancerígenos, antimicrobianos, antituberculosos, antiparasitarios, antimaláricos, antivirales y fungicidas. Inicialmente, la preparación de estas moléculas requería de síntesis tediosas y, difíciles, pero desde el descubrimiento de las fotooxidaciones aeróbicas, la síntesis de estas moléculas puede resultar mucho más sencilla. Así, en 2010 se llevó a cabo una de las primeras fotooxidaciones con luz visible y oxígeno molecular, empleando un fotocatalizador de rutenio. Desde entonces, han surgido una variedad de procedimientos para su síntesis utilizando otros complejos metálicos, como por ejemplo de hierro, cobre o wolframio.

    Aunque los procedimientos que emplean luz visible son sencillos y con alto rendimiento, el uso de fotocatalizadores basados en metales tiene efectos menos deseables desde el punto de vista ambiental y económico, pero, aún más, desde una perspectiva toxicológica, considerando que estos esqueletos moleculares oxidados se emplean a menudo en medicina. Por lo tanto, encontrar enfoques alternativos, como el uso de tintes orgánicos como fotocatalizadores, es de gran interés. De esta forma, Wu describió el empleo de mesitilacridinas como catalizadores en la transformación oxidativa de xanteno a xantona, usando Selectfluor como oxidante. Tras esto, otros grupos realizaron transformaciones parecidas, empleando fotocatalizadores tales como DDQ y flavinas, en presencia, en algunos casos, de aditivos extra. Mas recientemente, nuestro grupo de investigación desarrolló una metodología empleando tetraacetato de riboflavina como fotocatalizador y oxígeno molecular como oxidante.

    Como anteriormente se ha mencionado, el uso oxígeno molecular puro como oxidante parece conveniente, ya que está presente en el aire. Sin embargo, cuando está en elevadas concentraciones en una reacción química puede ser de alto riesgo debido a un incremento significativos en la inflamabilidad. A su vez, todas las transformaciones oxidativas anteriormente mencionadas se han llevado a cabo en disolventes comunes, los cuales son generalmente, inflamables, tóxicos y no reciclables. Por tanto, resultaba de interés emplear una combinación de fotoquímica con luz visible con alguno de los disolventes alternativos más seguro y medioambientalmente más amigable. Sin embargo, cuando se inició este estudio solo existía en la bibliografía un protocolo que combinaba la fotocatálisis en disolventes alternativos, específicamente DESs, consistente en la síntesis de amidas a partir de tioácidos, empleando un caro fotocatalizador de rutenio.

    Por todo ello, se decidió estudiar en este capítulo la fotooxidación aeróbica de xantenos, tioxantenos y 9,10-dihidroacridinas, a las correspondientes xantonas, tioxantonas y acridonas, respectivamente, empleando un fotocatalizador puramente orgánico, tal como tetraacetato de riboflavina, y DESs como disolventes. Para comenzar, se llevó a cabo la síntesis y preparación de los xantenos a emplear en el estudio, mediante un protocolo de dos pasos, comenzando con la formilación de fenoles seguida de una acoplamiento y seguida por una ciclación catalizada por triflato de escandio. Asimismo, se prepararon 9,10-dihidroacridinas N-sustituidas, usando una variedad de metodologías descritas en la bibliografía.

    Con los productos de partidas ya en mano, se llevó a cabo la optimización de la reacción modelo, que fue la oxidación de xanteno a xantona. Así, un montaje con un vial abierto al aire como oxidante fue el inicial para simplificar el protocolo tanto como fuese posible, evitando el uso de oxígeno puro. Se comenzó estudiando en comportamiento de la reacción en una serie de DESs de diferentes características como disolventes, tales como cloruro de colina/urea (1/2 relación molar) y cloruro de colina/etilenglicol (1/2 relación molar). Ambos dieron resultados bajos del producto oxidado final, observándose la formación adicional de un producto de dimerización no deseado (bixanteno). Sin embargo, cuando se empleó el DES formado por la combinación de betaína con hexafluoroisopropanol (HFIP) en una relación 1/2 molar, se consiguió una conversión completa sin la formación del dímero no deseado. A su vez, de ensayaron distintos tintes orgánicos como fotocatalizadores, pero ninguna dio mejores resultados que el tetraacetato de riboflavina. Finalmente se llevaron a cabo experimentos de control, realizando la reacción sin luz o sin fotocatalizador, obteniendo en ambos casos, rendimientos bajos.

    Una vez establecidas las condiciones óptimas, encontrar un método de aislamiento adecuado libre de disolventes era crucial para lograr un procedimiento respetuoso con el medio ambiente. Así, después de observar, a lo largo de los estudios de optimización, que el producto final precipitaba, se llevó a cabo el aislamiento a través una simple filtración, permitiendo el aislamiento de xantona en un 98% de rendimiento sin necesidad de purificación. Esta filtración permitió recuperar el DES, que, posteriormente, se empleó como disolvente en un nuevo ciclo de reacción, después de recargar con más producto de partida. Se pudo observar una reducción significativa en el rendimiento en el siguiente ciclo, lo que sugería una posible degradación del fotocatalizador. Por lo tanto, el proceso se repitió con el DES reutilizado después de recargar con más xanteno inicial y una cantidad adicional de fotocatalizador, logrando así un rendimiento aislado constante del 98% durante, al menos, 5 ciclos de reacción. Con las condiciones óptimas y el procedimiento de aislamiento conveniente en mano, se estudió el alcance del proceso con diferentes xantenos, tioxanteno y 9,10-dihidroacridinas. De esta manera, se pudo oxidar, con rendimientos muy altos, una amplia variedad de xantenos sustituidos con grupos electrón-dador y electrón-aceptor en sus anillos, a la vez que xantenos benzofusionados. En cuanto a las 9,10-dihidroacridinas, se oxidó la correspondiente 9,10-dihidroacridina a la acridina completamente aromatizada, mientras que las N-sustituidas, dieron lugar a los correspondientes compuestos carbonílicos con rendimientos moderados a altos. Específicamente, los compuestos N-alquílicos requirieron de purificación adicional debido a su baja conversión en comparación con los otros sustratos. Para intentar extender la metodología a otros sistemas más complejos de oxidar, como son los sistemas no heteroatómicos con una posición bencílica oxidable, se estudió la oxidación de 9 H-fluoreno a fluorenona, la antrona a antraquinona, y difenilmetano a benzofenona, todos con rendimientos moderados a buenos. A diferencia de la metodología anteriormente mencionada, estos tres productos, al no conseguir una conversión completa, requirieron de una purificación posterior para su aislamiento. Comparando esta metodología con las previamente descritas, estos últimos sustratos no heteroatómicos no fueron exitosos en la oxidación empleando oxigeno molecular usando disolventes comunes.

    Teniendo en cuenta los excelentes rendimientos obtenidos y la falta de necesidad de purificación, se evaluaron métricas de sostenibilidad para este protocolo fotooxidativo. Estos parámetros se utilizan para evaluar la sostenibilidad de una metodología considerando diferentes variables de síntesis, como la formación de residuos, el rendimiento y el impacto ambiental. El E-Factor y la Reaction Mass Efficiency (RME) son dos de las métricas más empleadas para cuantificar la producción de residuos, ya que no solo tienen en cuenta la cantidad de reactivos frente a la de productos, sino también los reactivos empleados a lo largo de todo el proceso de síntesis, como por ejemplo serían extracciones y purificaciones. Al aplicar estos parámetros a nuestra metodología, ambos dieron excelentes resultados con un E-Factor de 0.172 y un RME de 85%, dentro de lo que se considera un rango excelente. También se evaluaron y calcularon otras métricas de sostenibilidad, como el EcoScale, rendimiento de la reacción, el factor estequiométrico y el factor de recuperación del material, lo que resultó en valores excelentes para todos ellos, lo que demuestra la conclusión previa de ser un procedimiento sostenible. Para comparar esta metodología con otras previamente establecidas, se representaron diagramas pentagonales donde se muestra este protocolo frente a otros previamente establecidos que usan especies metálicas y no-metálicas como fotocatalizadores, pudiéndose así apreciar la enorme mejora en la sostenibilidad del proceso.

    El Capítulo 3 de esta tesis doctoral está enfocado en la síntesis asimétrica usando nuevos DES quirales como disolventes y, a la vez, como organocatalizadores. La síntesis asimétrica es el campo de la Química Orgánica que estudia la obtención de compuestos orgánicos enantioméricamente enriquecidos, lo que resulta importante desde el punto de vista farmacológico y biológico, ya que los dos posibles enantiómeros pueden tener diferentes propiedades farmacológicas, actividades biológicas y toxicidades. Esto se demostró en el caso histórico de la talidomida, utilizada como remedio para las náuseas entre las mujeres embarazadas. Sin embargo, se hizo evidente que el tratamiento condujo a graves defectos de nacimiento en miles de niños. La droga fue inicialmente comercializada como una mezcla racémica, sin embargo, más tarde se descubrió que mientras uno de los enantiómeros trataba eficazmente los síntomas, el otro era responsable de los defectos de nacimiento. Hay muchos otros medicamentos con comportamientos parecidos en la cuales un enantiómero es eficaz y la otra tiene efectos secundarios que pueden llegar a ser muy graves, como el naproxeno, la fluoxetina, ketamina y la penicilamina.

    Teniendo todo esto en cuenta, es de gran importancia encontrar metodologías enantioselectivas. Inicialmente se aislaban los compuestos enantioméricamente puros de la naturaleza, pero con el desarrollo de la síntesis química se han elaborado metodologías estereoselectivas de sintetizar estos compuestos. Una alternativa sería la resolución de mezclas racémicas, consistiendo así en separar los dos enantiómeros. Pero de esta manera, se obtendría un rendimiento máximo de un 50%. Otra manera sería controlando la estereoselectividad mediante el empleo de agentes quirales externos, pudiendo así inducir la formación de un estereoisómero mayoritario y mejorando los rendimientos. Esta forma se puede dividir en dos subcategorías: el empleo de auxiliares quirales y el uso de catálisis asimétrica. Hoy en día, el uso de un catalizador quiral se ha vuelto particularmente frecuente en síntesis asimétrica, permitiendo que una pequeña cantidad de una molécula enantioméricamente pura pueda generar una cantidad sustancial de moléculas enantioméricamente enriquecidas. Podemos considerar tres tipos de catalizadores utilizables en síntesis asimétrica: los biocatalizadores, presentes en sistemas biológicos como las enzimas, que presentan la desventaja de la sensibilidad, y la dificultad en la producción de ambos enantiómeros; los complejos quirales de metales de transición, que presentan la desventaja de la toxicidad de los restos metálicos finales; y la organocatálisis, que emplea pequeñas moléculas orgánicas quirales para la inducción de determinados enantioselectividad.

    Así, la organocatálisis asimétrica ofrece múltiples ventajas frente a los otros métodos sintéticos tradicionales, siendo una de ellas, y la más destacable, la medioambiental, ya que no se usan caros, tóxicos o inestables complejos de metales de transición. La organocatálisis en la química sintética es un fenómeno relativamente reciente, si bien sus raíces se remontan a la primera mitad del siglo XX cuando Bredig y Fiske reportaron una de las primeras reacciones organocatalizadas asimétricas en 1912 empleando alcaloides quirales de Cinchona omo organocatalizadores en la adición de cianuro de hidrógeno al benzaldehído, aunque con enantioselectividades bajas. No fue hasta aproximadamente 50 años más tarde, cuando Precejus consiguió un buen exceso enantiomérico empleando un catalizador parecido para la adición de metanol a cetenas. Tras estos dos avances en el ámbito, hubo muy pocos otros hasta finales del siglo pasado cuando de desarrolló la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert catalizada por L- prolina. Tras ello, los avances de Barbas, List y MacMillan en reacciones organocatalizadas reanimaron enormemente el interés en el tema, con trabajos sobre reacciones de tipo aldólica y Diels-Alder, culminando en la concesión del Premio Nobel de Química a Benjamin List y David W. C. MacMillan en 2021.

    Similarmente al Capítulo 2, la combinación de esta estrategia de organocatálisis asimétrica con el uso de los DESs, sería beneficiosa desde un punto de vista medioambiental. Así, uno de los primeros desarrollos en la organocatálisis asimétrica en DES fue realizado por el grupo de Domínguez de María, quienes presentaron una adición aldólica asimétrica, seguida de una reducción para formar el alcohol correspondiente, con altos excesos enantioméricos, empleando DES como medio de reacción. Una de las mayores ventajas de los DES son su reciclabilidad, y en este caso el DES se pudo reciclar hasta 6 veces empleando 2- metiltrahidrofurano como disolvente sostenible para extraer el producto de la reacción. Asimismo, las reacciones aldólicas enantioselectivas se han llevado a cabo en varios DESs diferentes a lo largo de los años, incluyendo algunos DES naturales, también conocidos como NADES (del inglés Natural Deep Eutectic Solvents). Así, el grupo de Capriati puedo desarrollar una metodología para llevar a cabo estas reacciones de forma continua, empleando un sistema bifásico con un DES de cloruro de colina, urea y agua, usando L-prolina como catalizador.

    Otro tipo de reacciones enantioselectivas organocatalizadas que se han llevado a cabo en DES son de adiciones conjugadas, siendo la primera de ellas llevada a cabo por Benaglia y Capriati, quienes emplearon un organocatalizador de Chinchona en la adición de isobutiraldehído a trans-β-nitroestireno en un DES de cloruro de colina, fructosa y agua. En reacciones parecidas también se han empleado organocatalizadores quirales derivados del ciclohexanodiaminas de forma exitosa, obteniendo excesos enantioméricos de medios a altos.

    Mas recientemente, se han desarrollado nuevos DES conocidos como DES quirales, o CDES (del inglés Chiral Deep Eutectic Solvents). Estos CDES, al igual que los DES tradicionales, son una combinación de dos o más sustancias, pero al menos una de ellas es quiral. De esta manera, el DES actúa tanto como disolvente, como organocatalizador. El primero de estos CDES fue desarrollado por el grupo de Tiecco, al combinar dos especies quirales: ácido canforsulfónico y metanosulfonato de N, N, N-trimetil-(1-feniletil)amonio. Estos CDES se emplearon como disolvente/organocatalizador en la adición asimétrica de indol a chalcona, obteniendo excesos enantioméricos bajos, pero del mismo rango a los obtenidos en VOCs. El mismo grupo, en colaboración con nuestro grupo de investigación, desarrolló CDESs basados en L-prolina en combinación con varias especies, empleándose en la adición conjugada de butanona a trans-β-nitroestireno. El descubrimiento más reciente fue por el grupo de Herrera, al combinar L-prolina con dietilenglicol, usándose en una adición aldólica entre cetonas y aldehídos, dando rendimientos altos, con diastereoselectividades moderadas y enantioselectividades de moderadas a altas.

    Considerando todo lo anteriormente expuesto, se planteó en el Capítulo 3 la preparación de nuevos CDESs, empleando sales de amonio derivadas de la L- prolina como componente quiral., obtenidas mediante una metodología multietapa. El primero de ellos fue la protección del prolinol con el grupo Cbz, seguida de una mesilación del grupo alcohol y una sustitución nucleofílica por un bromo. Todas estas reacciones se consiguieron con altos rendimientos. A partir de aquí la síntesis fue diferente, dependiendo de la sal de amonio a sintetizar. La primera de ellas se obtuvo partiendo del bromuro y realizando una sustitución nucleofílica con trimetil amina, seguida de una hidrogenación para obtener la sal de amonio final desprotegida. La segunda sal se preparó con dos reacciones de sustitución nucleofílica consecutivas, con dimetilamina y con bromoetanol, respectivamente, así como un último paso de desprotección mediante hidrogenación. La tercera y última sal se preparó mediante una sustitución nucleofílica con quinuclidina, seguida de un último paso de hidrogenación.

    Así, con las tres sales de amonio preparadas, se realizó un estudio de cuáles serían las parejas adecuadas para la formación de los CDES. Esto se hizo inicialmente analizando curvas teóricas sólido-líquido para cada una de las sales y una variedad de parejas. Los cruces entre curvas simbolizaron la formación de un sistema líquido. Esto se estudió en más detalle elaborando diagramas de fase para algunas de las parejas adecuadas para casa una de las sales. En la primera sal de amonio, derivada del trimetilamino, se estudió la combinación con ácido fenilacético y con glicerol, observándose así la formación de un punto de fusión por debajo del ideal y, por lo tanto, sugiriendo la formación de un CDES. Esto ocurrió de una manera parecida para la combinación de la segunda sal, derivada de bromoetanol, al combinarla con glicerol y con etilenglicol entre otros. Por último, la tercera sal de amonio, derivada de quinuclidina dio buenos resultados con tetrametilguanidina y con urea.

    En adición a la obtención de los diagramas de fase y los diagramas teóricos, se llevaron a cabo experimentos de calorimetría diferencial de barrido, también conocido como DSC (del inglés Differential Scanning Calorimetry), para tres de las combinaciones, una para cada sal de amonio. Para la primera sal, se obtuvo el DSC en combinación con glicerol en una relación molar 1/2, mientras que con la segunda sal se obtuvo con etilenglicol en una relación 1/3 y con la tercera sal de amonio, con urea en una relación 1/2. En cada uno de estos experimentos se observó un comportamiento parecido, aunque a diferentes temperaturas. Cuando el experimento se llevó a cabo en un recipiente no hermético se observó un ejercicio térmico de gran anchura entro los 50-100 grados, lo cual inicialmente se relacionó con la presencia de agua. Cuando se llevó a cabo el mismo experimento en un recipiente hermético, este fenómeno no se observó. A su vez, se observó una desviación de temperaturas entre los experimentos teóricos y los DSC, las cuales se relacionaron con la cantidad de masa empleada en los estudios y a la posible presencia de agua en las muestras, al no realizarse bajo atmosfera inerte.

    Asimismo, se realizaron estudios de resonancia magnética nuclear para tres de las mezclas, con la idea de poder observar, según los desplazamientos químicos, qué átomos de las moléculas estaban involucrados más fuertemente en la formación del CDES. De esta forma, para el primer CDES preparado (formado por la sal de amonio derivada de la trimetil amina con glicerol) se observaron cambios más intensos de los desplazamientos químicos de 1H RMN del CH de la prolina y de los metilos de la zona trimetilada. Por otro lado, en el estudio de resonancia del segundo CDES (formado por la sal derivada de bromoetanol con etilenglicol) las interacciones más fuertes se presentaron en los metilos de la sal de amonio y los OH del etilenglicol. Finalmente, para el tercer CDES, formado por la sal de amonio derivada de la quinuclidina en combinación con urea, se realizaron estudios tanto de 1H RMN como de 13C RMN. En el primer caso, se observaron desplazamientos significativos en un CH2 metilénico de la prolina, en el CH de la prolina y en el CH2 vecinal al NH, mientras que en 13C RMN se observaros alteraciones en los desplazamientos tanto de la urea como de un CH2 metilénico de la prolina.

    Los tres CDES formados y caracterizados, se emplearon como medio de reacción en la adición conjugada enantioselectiva entre ciclohexanona y trans-β- nitroestireno, donde se obtuvieron resultados variados según el CDES empleado.

    Con el primero, se obtuvieron bajas conversiones, pero buenas diastereoselectividades y enantioselectividades, mientras que con los otros dos CDES se obtuvieron altas conversiones, con diastereoselectividades y enantioselectividades moderadas. Las diferencias en las conversiones y enantioselectividades observadas podrían atribuirse a las diferentes fuerzas de interacción entre los componentes dentro de la mezcla quiral.

    Considerando que una de las mayores ventajas de los CDES es su reciclabilidad, se realizaron estudios de ello para cada una de los CDES. De esta manera, para el primer CDES, el segundo ciclo no dio resultados apenas, habiendo perdido completamente su capacidad diastereo- y enantiodiferenciadora, aunque incrementándose la conversión. En el caso del segundo CDES, se pudo reciclar el mismo en hasta 4 ciclos consecutivos sin afectar significativamente a la diastereo- y enantioselectividad conseguida, empleando ciclohexano para extraer el producto. Por último, en el caso del tercer CDES, la reacción no procedió en el segundo ciclo, por tanto, demostrando el deterioro del CDES tras la extracción.

  • English

    This doctoral thesis is focused on applying visible light photocatalysis and deep eutectic solvents in organic transformations and combining the two to develop sustainable procedures.

    Chapter 1 deals with using visible-light photocatalysis to synthesize olefins via decarboxylative alkenylation from readily available carboxylic acids and vinyl sulfones. The developed protocol employs a metal-free, eco-friendly photocatalyst using a vitamin B2-derived species, achieving alkenes in a highly diastereoselective manner. Further transformations of the obtained compound were carried out while also analysing the reaction mechanism through an array of theoretical calculations and experimental procedures.

    Chapter 2 consists of the elaboration of a sustainable methodology for the aerobic photooxidation of xanthenes, thioxanthene and 9,10-dihydroacridines, employing a recyclable eutectic mixture as solvent and riboflavin tetraacetate as photocatalyst. This methodology's sustainability was further demonstrated by calculating a series of green metrics.

    Chapter 3 deals with synthesizing and characterizing novel chiral deep eutectic solvents and their application in asymmetric organocatalysis as combined solvent/organocatalyst. Thus, chiral ammonium salts were prepared and combined with other compounds, forming eutectic mixtures characterized by different procedures and later employed in the enantioselective addition of cyclohexanone to trans-β-nitrostyrene