Resumen de Alteración de los patrones de splicing en genes de susceptibilidad a cáncer de mama: análisis funcional mediante minigenes híbridos
De un 5-10% de todos los cánceres de mama se consideran de tipo hereditario y, por tanto, atribuibles a mutaciones germinales deletéreas en genes de predisposición a esta enfermedad. Recientemente, dos grandes estudios caso/control han evidenciado que son 8 genes los que muestran una asociación significativa con el cáncer de mama: BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C y RAD51D. El rastreo de estos genes empleando técnicas de secuenciación masiva ha permitido la detección de miles de variantes, muchas de ellas clasificadas como variantes de significado clínico desconocido (VUS). Interesantemente, la desregulación del splicing es un mecanismo etiopatogénico prevalente en genes de susceptibilidad a esta enfermedad. En este contexto, los ensayos funcionales de splicing de variantes potencialmente espliceogénicas permitirán la reclasificación de una amplia fracción de VUS. El objetivo de esta tesis doctoral es la clasificación funcional y clínica de variantes de sitios de splicing identificadas en los genes de predisposición a cáncer de mama CHEK2 y RAD51C, así como la caracterización de los mecanismos reguladores implicados en la inclusión de exones sujetos a splicing alternativo, como los exones 8 y 10 de CHEK2, y de exones especiales, como el exón 4 de BARD1 (macroexón) y el exón 1 de BRIP1 (donador GC).
