Papel de p38gamma y p38delta en células t: implicación en cáncer de colon asociado a colitis

• Autores: Diego González Romero
• Directores de la Tesis: Ana Cuenda Méndez (dir. tes.), Cristina Murga Montesinos (tut. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Sánchez Madrid (presid.), Esteban Veiga Chacón (secret.), Santiago Fernández González (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Fisiología de la digestión
    • Inmunología
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las proteínas p38 quinasas activadas por mitógeno (p38MAPK) son proteínas quinasas activadas por estrés altamente conservadas que juegan un papel central en la regulación de la respuesta inmunológica. En particular, p38gamma y p38delta (conocidas como p38MAPK alternativas), son clave en el desarrollo de enfermedades inflamatorias, así como de varios tipos de cáncer, lo que las convierte en dianas atractivas para nuevas terapias. Entre otros procesos biológicos, p38gamma y p38delta (p38g/p38d) regulan la producción de citoquinas, la migración celular y la transformación oncogénica. El papel de p38g/p38d se ha investigado ampliamente en el linaje mieloide y en otros tipos celulares, pero apenas hay estudios que describan el papel que éstas pueden desempeñar en células T. Para responder esta pregunta, hemos generado una nueva línea de ratón cuyas células T tienen p38g/p38d delecionadas: los ratones CD4Cre-p38g/d. Nuestros resultados muestran que p38g/p38d son fundamentales en la función de las células T, modulando su activación, la respuesta humoral y la inmunidad antitumoral. En ratones, la deleción de p38g/p38d en células T promueve el cáncer de colon asociado a colitis, lo que provoca una disminución de la tasa de supervivencia de los ratones. La proliferación de células tumorales aumenta y la apoptosis se reduce en las células tumorales de estos ratones en comparación con los ratones de tipo silvestre (WT), lo que contribuye a un aumento en la carga tumoral. El reclutamiento de algunos tipos de leucocitos como macrófagos asociados al tumor (TAMs) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (MDSC), así como la producción de mediadores inflamatorios y citoquinas, aumentan en los tumores de los ratones delecionados en p38g/p38d en células T. Además, la activación de las células T está afectada en los nódulos linfáticos mesentéricos de estos ratones y las células T presentan un mayor nivel de agotamiento en el ambiente tumoral de los ratones CD4Cre-p38g/d. Todo ello provoca la progresión tumoral, siendo p38g/p38d fundamentales en célula T para contrarrestar este proceso. Mediante otro modelo de cáncer de colon, modelo de tumor allograft MC38 (línea celular de adenocarcinoma de colon de de ratón), en el que la inflamación no es necesaria para la iniciación del tumor, confirmamos que p38g/p38d en las células T son fundamentales para la inmunidad antitumoral incluso en un tipo de cáncer no asociado a inflamación. Los ratones CD4Cre-p38g/d muestran un mayor volumen tumoral, mayor infiltración de TAMs y menor activación de células T y número de células T efectoras en comparación con los ratones WT. Además, la deleción de p38g/p38d en células T impide la diferenciación a células T foliculares, la activación de las células T y B y reduce la producción de citoquinas, lo que resulta en una marcada disminución de la producción de anticuerpos tras la inmunización T-dependiente. Nuestros resultados demuestran el fundamental papel antitumoral de p38g/p38d en las células T en la patogénesis del cáncer de colon y su participación en la respuesta humoral frente a antígenos.