Atròfia Muscular Espinal durant el desenvolupament humà. Mecanismes de mort cel.lular i expressió de gens i proteïnes involucrades en la malaltia, L'
- Autores: Carolina Soler Botija
- Directores de la Tesis: Eduardo F. Tizzano (dir. tes.), Daniel Grinberg Vaisman (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2004
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep E. Esquerda Colell (presid.), Lluïsa Vilageliu Arqués (secret.), Montserrat Olivé Plana (voc.), Manuel Roig Quilis (voc.), Isabel Illa Sendra (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Latròfia muscular espinal (AME) és una malaltia autosòmica recessiva que es caracteritza per la degeneració i pèrdua de les neurones motores de la banya anterior de la medulla espinal, el que porta a una paràlisi muscular progressiva a causa de la denervació i atròfia de les fibres musculars. La seva incidència és d1 de cada 6000/10000 naixements i la freqüència de portadors a la població és aproximadament 1 en 50. La meitat dels casos són formes greus (tipus I) que moren abans dels dos anys dedat. LAME està causada per labsència del gen "SMN1 (Survival Motor Neuron)" que codifica una proteïna completa i funcional. En canvi, tots els afectats tenen una forma homòloga daquest gen, "SMN2" que codifica una proteïna incompleta que no pot evitar les manifestacions de la malaltia. Els objectius daquesta tesi han estat lestudi de la malaltia durant el desenvolupament fetal i el període neonatal als teixits principalment afectats (medulla espinal i múscul esquelètic), a fi i efecte de caracteritzar els mecanismes que porten a la pèrdua de les neurones motores i a lafectació muscular. En primer lloc, es va poder detectar un increment de la mort neuronal per apoptosi a la banya anterior de la medulla espinal a fetus AME tipus I respecte als controls. Les neurones motores romanents no van presentar canvis morfològics aparents. Paradoxalment, en el període postnatal es van detectar signes de degeneració neuronal però no dapoptosi, indicant lexistència de dos mecanismes: un prenatal, amb un augment de la vulnerabilitat del DNA i un altre posterior que porta a la degeneració de les neurones motores. A les neurones motores dels fetus AME es va observar també una regulació alterada del patró dexpressió de les proteïnes anti-apotòtiques Bcl-2 i Bcl-XsubL que podria fer-les més susceptibles a la mort cellular programada que sobserva durant el desenvolupament. Al múscul esquelètic de fetus AME es van detectar canvis tant en la mida dels miotubs com en la distribució al comparar-los amb els control, encara que no es va detectar un augment en el nombre de cèllules amb el DNA fragmentat ni una alteració en lexpressió de Bcl-2 i Bcl-XsubL. La funció colinèrgica de les neurones motores fetals es va analitzar mitjançant lenzim colina acetiltransferasa (ChAT), lexpressió del qual apareix a mida que sestableixen les unions sinàptiques i el contacte amb el múscul. Es va observar una reducció de la seva expressió als fetus AME respecte els control encara que la proporció de neurones ChAT negatives fou similar en ambdós grups. La disminució global de ChAT a lAME podria ser deguda al menor nombre de neurones i les neurones romanents tindrien una funció colinèrgica similar a la dels controls. Finalment, es va caracteritzar lexpressió del gen "SMN2" a fetus AME comparant-se amb els controls (que presenten "SMN1" i "SMN2"). La proteïna SMN2 té un patró dexpressió temporal i espacial similar al de SMN1 a la medulla i al múscul, tot i que els nivells són inferiors als AME. En canvi, a teixits no afectats per la malaltia com el ronyó, pulmó o intestí, lexpressió és gairebé idèntica als dos grups. Aquí, SMN2 deu compensar labsència de SMN1, mentre que la medulla espinal i el múscul tindrien una regulació més específica de SMN2 que comportaria laparició de la malaltia.
