Análisis genético del cáncer colorrectal en poblaciones mestizas de Colombia

• Autores: Ángel Alexandro Criollo Rayo
• Directores de la Tesis: María Magdalena Echeverry (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad del Tolima ( Colombia ) en 2017
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: repository.ut.edu.co
• Resumen
  • español

    La mayoría de los marcadores de susceptibilidad al carcinoma colorrectal (CCR) se han identificado inicialmente en poblaciones europeas, utilizando técnicas como las de estudios amplios de asociación del genoma (GWAS) y el mapeo fino por ligamiento. Estos marcadores, no necesariamente tienen un impacto en el fenotipo; pueden estar señalando un gen candidato, verdadera causal de la asociación. En este trabajo, se analizan, en relación con el riesgo a CCR, las regiones cromosómicas comprometidas y el rol del mestizaje; para lo cual se integran datos genéticos, análisis estadísticos y ensayos bioinformáticos de 20 regiones cromosómicas, en los 955 casos y 968 controles provenientes del proyecto «Genetic Study of Common Bowel Cancer in Hispania and the Americas –CHIBCHA-», en la Región Andina Colombiana. Se utilizaron dos paneles de Affymetrix, para tipificar 1.169.944 SNPs y evaluarlos, teniendo en cuenta el desequilibrio de ligamiento, las historias demográficas, el mestizaje, la estructura genética, la ancestría local y patrones de interacciones SNP-SNP. Cinco regiones se asociaciaron significativamente al riesgo (18q21.1, 19q13.11, 10p14, 14q22.2, 8q23.3); por mapeo fino se descartó la 14q22.2, pero se anexaron otras dos (20p21.3 y 8q24.21) que presentaron picos significativos; en marcadores no reportados, con una estructura haplotípica particular. El componente ancestral europeo, se asoció con el riesgo; a nivel cromosómico local, se detectaron las regiones 6q23.2 y 4p13; se evidenció el efecto del mestizaje con nuevas relaciones alélicas y se observaron bloques genéticos distintos a los de las poblaciones europeas. Las regiones asociadas revelan un transfondo molecular común del desarrollo y patogénesis del CCR en humanos, vías de señalización celular previamente identificadas en europeos y asiáticos, importantes para la homeóstasis del crecimiento, la diferenciación y la migración celular. Los resultados, que amplìan el conocimiento de la patogénesis molecular y su potencial aplicación en el campo del diagnóstico y tratamiento, están siendo sometidos a validación con otras cohortes. Palabras clave: Cáncer, colorrecto, Colombia, Mezcla genética, riesgo, SNPs

  • English

    Most of the colorrectal cáncer (CRC) susceptibility markers have been initially identified in european populations, by using genome wide association studies methods (GWAS) and fine mapping as well. Those markers not necesarilly have an impact on the phenotype, but indicating a true functional variant or candidate gene. This work assessed the role of chromosomal regions and the admixture in CRC risk. We integrated genetic data, statistical analysis and bioinformatic approaches in 20 genomic regions through 955 cases and 968 controls from the «Genetic Study of Common Bowel Cancer in Hispania and the Americas –CHIBCHA-», in the Colombian Andean región. We genotyped 1.169.944 SNPs from two Affymetrix panels aimed to evaluate linkage disequilibrium, demographic history, admixture, genetic structure, local ancestry and SNPSNP interaction patterns. Five genomic regions were found to be associated with CRC risk (18q21.1, 19q13.11, 10p14, 14q22.2, 8q23.3); when using fine mapping one región missed (14q22.2) and two additional regios resulted associated (20p21.3 y 8q24.21) which included new markers and particular haplotipic structure. Local ancestry revealed a rol for the European component in CRC susceptibility, specifically 6q23.2 y 4p13 regions. We observed three main outcomes: (i) admixture effec, (ii) new allelic relationships and (iii) different haplotype block strucure compared to Europeans. Associated chromosomal regions revealed a common molecular background for CRC pathogenesis in humans, including cell signalling pathways previously identified in Europeans or Asians which are relevant for cell growth, differentiation and migration homeostasis. Results that further knowledge about CRC molecular pathogenesis and their potential applications are under extensive validation in additional cohorts.

    Keywords: Cáncer, colorrectum, Colombia, Genetic Admixture, Risk, SNPs