Caracterización clínica y estudio genético de una cohorte colombiana con trastorno del espectro autista idiopático

• Autores: Diana Leandra Núñez
• Directores de la Tesis: María Claudia Lattig (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de los Andes (Colombia) ( Colombia ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Andrew Crawford (presid.), Ignacio Zarante Montoya (presid.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: hdl.handle.net
• Resumen
  • español

    El trastorno del espectro autista (TEA) es un desorden complejo con amplia variabilidad fenotípica y genética. La tasa de concordancia en gemelos y la presencia de rasgos autistas en familiares revelan un elevado componente genético en la patofisiología del TEA; sin embargo, la amplia variabilidad fenotípica y el 60% de pacientes que continúan sin un diagnóstico molecular sugieren la participación de diversos factores genéticos. Con el objetivo de aportar a una mejor comprensión de la etiología del TEA, esta tesis doctoral planteó 4 objetivos: reconocer la heterogeneidad clínica del TEA en nuestra población, identificar variantes de número de copias (CNVs) raras previamente asociadas a un desorden del neurodesarrollo, evaluar variantes de novo truncantes de proteínas en genes haploinsuficientes con expresión en cerebro y evaluar el polimorfismo 5-HTTLPR en nuestra cohorte, al igual que su frecuencia en la población Latinoamericana. Nuestro análisis clínico reveló que TEA de alto funcionamiento y TEA con regresión son subtipos de TEA presentes en nuestra población y que el género masculino es el más afectado. No observamos diferencias en el nivel de severidad del TEA respecto al género, aunque la discapacidad intelectual fue más frecuente en las mujeres. Siguiendo un análisis molecular riguroso se identificaron cinco CNVs raros no recurrentes probablemente involucrados en la etiología del TEA, una deleción rara de novo no recurrente involucrando los genes ARGLU1 y EFNB2, una deleción heredada que involucra la región 5? del gen DOCK4, una duplicación heredada que involucra entre otros genes NUP98, PGAP2 y RHOG y dos duplicaciones 10p11.21 y 17p13.3 que involucran genes como CUL2-CREM y YWHAE-CRK, respectivamente. Un trabajo colaborativo entre la universidad de Los Andes y el Consorcio de Secuenciación de Exomas del Mount Sinai permitió secuenciar el exoma de tríos familiares e identificar variantes candidatas para TEA en 13 participantes (13,8%), 3 genes identificados

  • English

    The autism spectrum disorder (ASD) is a complex disorder encompassing a broad phenotypic and genotypic variability. The twin concordance rate and a milder autism phenotype in relatives reflect a strong genetic component in the pathophysiology of ASD; nevertheless, the broad phenotypic variability of this disorder and the 60% of individuals who remain with unknown etiology suggest an interplay of several genetic factors. Aiming to promote a better knowledge of ASD, this doctoral thesis pursued four goals: to recognize the clinical heterogeneity of ASD in our population, to identify rare copy number variants (CNVs) previously associated with a neurodevelopmental disorders, to evaluated de novo protein truncating variants in haplonsufficient genes with brain expression and to evaluate the 5-HTTLPR polymorphism in our cohort likewise its frequency in the under-represented Latin American population. Our clinical analyses revealed that high functioning and regressive are ASD subtypes present in our population, and that the male was the most frequent sex affected in our cohort. We did not observe differences in severity or ASD subtypes according to gender, although intellectual disability was higher in women. Following a rigorous molecular analyses we identified five rare non-recurrent CNVs probably involved in the ASD etiology: one de novo deletion involving the haploinsufficient ARGLU1 and EFNB2 genes, one small inherited deletion involving part of DOCK4 gene, one inherited duplication involving NUP98, PGAP2 and RHOG as interesting genes, and two inherited duplications involving among other genes CREM and CUL2 in one variant and YWHAE and CRK in the second variant. A collaborative work between Andes University and the autism consortium sequencing from Mount Sinai also led us to perform a Family-based whole exome sequencing and to identify ASD candidate variants in 13 participants (13.8%), three disrupted genes were already known ASD risk genes (CHD8, ASH1L and SYNGAP1).