Estudios ómicos de la respuesta de tolerancia inducida tras inmunoterapia específica de alérgeno en un modelo de anafilaxia a melocotón
- Autores: Rafael Núñez Serrano
- Directores de la Tesis: Lina Mayorga Mayorga (dir. tes.), Francisca Gómez Pérez (codir. tes.), María José Torres Jaén (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Domingo Barber Hernández (presid.), María Isabel Montáñez Vega (secret.), Joan Bartra Tomás (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina, Investigación Traslacional, y Nuevas Tecnologías en Salud por la Universidad de Málaga
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- Resumen
En la actualidad la alergia a alimentos es una patología en auge, un 3,28% de la población adulta española es alérgica a algún alimento, la mayor parte a alimentos de origen vegetal. De entre los alérgenos de origen vegetal destacan las proteínas de transferencia de lípidos (LTPs) como los agentes causantes más frecuentes en el área mediterránea; siendo Pru p 3, el alérgeno mayor del melocotón, la LTP con mayor prevalencia. Reducir el manejo de la alergia a LTPs únicamente a la evitación puede ser problemático, porque es frecuente encontrar pacientes que padecen síndrome LTP, el cual afecta a la calidad de vida de los pacientes al incrementar el número de exposiciones accidentales debido a las características panalergénicas de estas proteínas. Por esto, la inducción de tolerancia mediante inmunoterapia alérgeno-específica es la única alternativa de tratamiento segura y efectiva; estudios previos han probado que la inmunoterapia alérgeno-específica puede incrementar la tolerancia tanto en pacientes como en un modelo murino de anafilaxia a melocotón. Sin embargo, existen limitaciones en la efectividad a largo plazo. Por tanto, es necesario estudiar los mecanismos inmunitarios, celulares y moleculares que subyacen a la tolerancia inducida, para establecer nuevos biomarcadores prognósticos de respuesta al tratamiento. Esta tesis doctoral se ha desarrollado entorno a un modelo animal de inmunoterapia sublingual para melocotón, que consigue producir tanto fenotipos tolerantes a largo plazo como desensibilizados transitoriamente, lo que ha permitido conducir nuevas investigaciones exploratorias que arrojan luz sobre algunas cuestiones que rodean a la diversidad de respuestas a un mismo tratamiento inmunomodulador. En esta tesis doctoral se han conducido tres experimentos de secuenciación masiva. El primero estudió los cambios de expresión génica manifestados por las células dendríticas de ganglios linfáticos tras la inmunoterapia, hallándose un panorama transcripcional específico del tratamiento y por tanto de la protección frente a Pru p 3 a largo plazo. Las células dendríticas de los animales tolerantes mostraron expresión diferencial en genes que inducen la actividad tolerogénica y promueven la respuesta reguladora de las células T. Mientras que en los animales desensibilizados se encontró expresión diferencial en genes relacionados con los procesos proinflamatorios que menoscaban la protección a melocotón. Los otros dos experimentos de secuenciación estudiaron los cambios epigenéticos surgidos tras la inmunoterapia en las células dendríticas y en las células T reguladoras, estos cambios se originaron también de un modo tratamiento-dependiente, y por lo tanto se asociaron también a los fenotipos tolerante o desensibilizado. En las células dendríticas se observaron diferencias significativas de metilación en los promotores de múltiples genes expresados diferencialmente, y que se relacionan con los mecanismos tolerogénicos o desensibilizantes. Por último, se hallaron diferencias significativas de metilación en diversos factores de transcripción, p.e. GATA-3 y FoxP3, esenciales para la estabilidad y función de las células T reguladoras. Estos resultados permiten proponer diversos biomarcadores prognósticos de respuesta a la inmunoterapia, que pueden aplicarse a nivel de expresión, tanto en ARN como en proteína, como a nivel epigenético.
