Disturbed mitochondrial dynamics in CD8+ T cells impacts antiviral immunity

• Autores: Sofía Chayed Khouili
• Directores de la Tesis: David Sancho Madrid (dir. tes.), Salvador Iborra Martín (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 244
• Títulos paralelos:
  • La alteración de la dinámica mitocondrial en las células T CD8+ afecta a la inmunidad antiviral
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La activación de las células T desencadena cambios en la abundancia, morfología y el metabolismo mitocondrial que modulan la función, diferenciación y supervivencia de las células T CD8+. Las mitocondrias sufren eventos de fusión y fisión, conocidos colectivamente como dinámica mitocondrial, que permiten la adaptación celular a estímulos específicos, señales de estrés y a la disponibilidad de nutrientes. Durante la respuesta inmunitaria, la red mitocondrial de las células T CD8+ se remodela y distintas morfologías mitocondriales se asocian a estados funcionales discretos. Mientras que las células efectoras tienen mitocondrias fisionadas, las células de memoria tienen mitocondrias alargadas. Un trabajo reciente ha demostrado que la fusión de la membrana mitocondrial interna (IMM) mediada por OPA1 es esencial para la supervivencia de las células T CD8+ de memoria circulantes. Sin embargo, el compartimento de memoria es heterogéneo y, además de las células de memoria circulantes, existen células de memoria residentes en tejidos (TRM), que se establecen de forma permanente en tejidos no linfoides donde median una respuesta secundaria local rápida y de mayor magnitud. A diferencia de la memoria circulante, las células TRM CD8+ pueblan una amplia gama de entornos metabólicamente exigentes, y deben adaptarse a los nutrientes, niveles de oxígeno y metabolitos disponibles. El papel de la dinámica mitocondrial en la generación y supervivencia de las células TRM CD8+ se ha estudiado por primera vez durante el desarrollo de esta tesis. Para abordar dicho papel, caracterizamos la activación, función y diferenciación de las células T CD8+ deficientes para OPA1, responsable de la fusión de la IMM, o para OMA1, una metaloproteasa mitocondrial que, al detectar disfunción mitocondrial, proteoliza OPA1 causando fisión, y activa la respuesta integrada al estrés (ISR) en el citoplasma. Analizamos la respuesta mediada por células T CD8+ Opa1-/- u Oma1-/- a la infección intradérmica con el virus vaccinia (VACV), que genera una respuesta T CD8+ sistémica y localizada en la piel. Describimos que durante una infección con VACV en la piel, la ausencia de OPA1 en las células T CD8+ altera la activación temprana, la posterior salida del ganglio linfático drenante (DLN), y la función efectora. Inesperadamente, la eliminación de OPA1 no inhibe la formación de células T CD8+ TRM en la piel ni de las células de memoria circulantes en el DLN. Por otro lado, la deficiencia de OMA1 en linfocitos CD8+ T reduce su activación, así como las respuestas efectora y de memoria circulante, pero aumenta específicamente la generación de TRM. Las células T Oma1-/- CD8+ muestran una activación más prolongada de mTORC1, necesaria para la migración y el establecimiento de TRM. Tras la activación del TCR, OMA1 activa el eje HRI-ATF4 de la ISR, causando una reducción en la expresión de Sesn2, un inhibidor de RagA/B que bloquea la activación de mTORC1. Por lo tanto, la eliminación de OMA1 en las células T CD8+ reduce la ISR, mantiene la activación de mTORC1 y promueve la generación de TRM. Estos resultados tienen el potencial de mejorar la vacunación

  • English

    T cell activation triggers dynamic changes in mitochondrial content, morphology and metabolism that ultimately impinge on the function, fate, and long-term survival of activated CD8+ T cells. To maintain metabolic fitness, mitochondria undergo fusion and fission events, collectively known as mitochondrial dynamics, which allow cellular adaptation to specific stimuli, stress signals, and nutrient availability. Along the course of the immune response, the mitochondrial network in CD8+ T cells is reshaped, and different mitochondrial morphologies correlate with discrete functional states. While effector cells display fragmented mitochondria, memory T cells have elongated mitochondria. Recent work has demonstrated that optic atrophy-1 (OPA1)-mediated fusion of the inner mitochondrial membrane (IMM) is essential for circulating memory CD8+ T cell survival. However, the memory CD8+ T cell compartment is heterogeneous, and in addition to circulating memory cells, there are tissue-resident memory (TRM) cells, that permanently occupy non-lymphoid tissues where they provide rapid and enhanced local immunosurveillance. In contrast to circulating memory cells, TRM CD8+ T cells populate a broad range of metabolically demanding microenvironments where they must adapt to locally available fuels, oxygen levels and metabolites. In this thesis, we explore how mitochondrial dynamics affects generation, function, and long-term maintenance of TRM CD8+ T cells. To address the role of mitochondrial dynamics in TRM CD8+ T biology we characterized the activation, function, and differentiation of CD8+ T cell deficient for either OPA1, responsible of IMM fusion, or OMA1, a mitochondrial metalloprotease that, upon sensing of mitochondrial dysfunction, cleaves OPA1 to induce mitochondrial fission and activates the integrated stress response (ISR) in the cytosol. We analyzed the immune response mediated by Opa1-/- and Oma1-/- CD8+ T cells to intradermal skin infection with vaccinia virus (VACV), which generates both a systemic and skin-localized CD8+ T cell adaptive response. Here, we describe that upon skin viral infection, OPA1 ablation in CD8+ T cells altered early activation, egress from the skin draining lymph node (DLN) after priming, and effector function. Unexpectedly, OPA1 ablation did not inhibit the formation of TRM CD8+ T cells in the skin nor circulating memory CD8+ T cells in the local DLN. On the other hand, OMA1 deficiency in CD8+ T cells impaired T cell activation, and limited effector and TCM responses, but specifically promoted TRM generation. Oma1-/- CD8+ T cells showed sustained mTORC1 activation, which is required for T cell migration and TRM establishment. Mechanistically, upon TCR triggering, OMA1 activated the HRI-ATF4 ISR axis and caused increase expression of Sesn2, which inhibits RagA/B, blocking in turn mTORC1 activation. Thus, OMA1 ablation resulted in dampened ISR induction, sustaining mTORC1 activation and TRM generation. These findings could be leveraged to improve mucosal vaccination