Effects of frataxin deficiency on astrocytes and their modulation by the sonic hedgehog agonist sag

• Autores: Andrés Vicente Acosta
• Directores de la Tesis: Javier Díaz Nido (dir. tes.), Frida Loría Salinas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 167
• Títulos paralelos:
  • Efectos de la deficiencia de frataxina en astrocitos y su modulación por el agonista de Sonic hedgehog SAG
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La ataxia de Friedreich es una enfermedad predominantemente neurodegenerativa causada por la deficiencia en la proteína frataxina, que tiene como consecuencia la degeneración progresiva de ciertas poblaciones neuronales del cerebelo y la pérdida de la coordinación del movimiento y equilibrio, dos de los principales síntomas observados en estos pacientes. Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, estudios previos sugieren que los astrocitos podrían estar contribuyendo a la progresión de la enfermedad. Para entender mejor y descifrar los mecanismos subyacentes a la neurodegeneración en la ataxia de Friedreich, hemos caracterizado varios modelos in vitro de deficiencia de frataxina en astrocitos y también el modelo murino de ataxia de Friedreich YG8JR, evaluando a su vez los efectos de la modulación farmacológica de la vía de señalización de Sonic hedgehog como una aproximación terapéutica. Hemos observado que los astrocitos deficientes en frataxina experimentan alteraciones mitocondriales y metabólicas, acumulación de lípidos y la adquisición de un estado activado en el que ganan funciones neurotóxicas y/o pierden propiedades neuroprotectoras. Además, neuronas primarias cultivadas en medio condicionado de astrocitos deficientes en frataxina veían disminuida su viabilidad celular, el crecimiento de neuritas y la formación de sinapsis. También detectamos signos de una activación glial temprana y progresiva, y signos de inflamación en el cerebelo de los ratones YG8JR. De hecho, el tratamiento crónico con el agonista de Sonic hedgehog SAG revierte la mayoría de los defectos causados por la deficiencia de frataxina en los astrocitos en cultivo y los efectos neurotóxicos mediados por los astrocitos en neuronas primarias. Además, la administración de SAG a los ratones YG8JR reduce la microgliosis y astrogliosis observadas en este modelo de ratón de ataxia de Friedreich. En conjunto, nuestros resultados demuestran que los astrocitos podrían ser considerados factores clave en el proceso neurodegenerativo asociado a la ataxia de Friedreich, sugiriendo también que la activación farmacológica de la vía de señalización de Sonic hedgehog podría ser una diana para reducir la reactividad glial y la neurodegeneración en esta enfermedad

  • English

    Friedreich´s ataxia is predominantly a neurodegenerative disease caused by a deficiency in the protein frataxin, which leads to progressive degeneration of certain neuronal populations in the cerebellum and the loss of movement coordination and equilibrium, two of the main symptoms observed in these patients. In a similar way to other neurodegenerative diseases, previous studies suggested that astrocytes might be contributing to the disease progression. To get a better understanding and decipher some of the mechanisms underlying neurodegeneration in Friedreich´s ataxia, we have characterized several in vitro models of frataxin deficiency in astrocytes and the Friedreich’s ataxia mouse model YG8JR, evaluating the effects of the pharmacological modulation of the Sonic hedgehog signaling pathway as a therapeutical approach. We have observed that frataxin-deficient astrocytes experimented mitochondrial and metabolic alterations, lipid accumulation and the acquisition of an activated state in which they gained neurotoxic functions and/or lost neuroprotective properties. Besides, primary neurons cultured with conditioned medium from frataxin-deficient astrocytes had decreased cellular viability, neurite outgrowth and synapse formation. We also detected signs of early and progressive glial activation and inflammation in the cerebellum of YG8JR mice. Interestingly, the chronic treatment with the Sonic hedgehog agonist SAG reverted most of the defects caused by frataxin deficiency in cultured astrocytes and the astrocyte-mediated neurotoxic effects in neurons. Moreover, SAG administration to YG8JR mice reduced the microgliosis and astrogliosis reported in this mouse model of Friedreich´s ataxia. Together, our results demonstrate that astrocytes might be considered key players in the neurodegenerative process associated with Friedreich´s ataxia, suggesting as well that the pharmacological activation of the Sonic hedgehog signaling pathway could be used as a possible target to reduce astrocyte reactivity and glial-associated neurodegeneration in this disease