Desarrollo traslacional de la inmunoterapia Celyvir: células progenitoras mesenquimales y virus oncolíticos para el tratamiento de tumores sólidos pediátricos

• Autores: Alvaro Morales Molina
• Directores de la Tesis: Javier Garcia Castro (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 216
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Madero López (presid.), Antonio Pérez Martinez (secret.), Ramon Alemany Bonastre (voc.), Sònia Guedán Carrió (voc.), Francisco de Asís Palazón García (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina preventiva
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La viroterapia oncolítica es una modalidad de inmunoterapia contra el cáncer que utiliza virus diseñados para atacar específicamente a las células tumorales sin producir daño en las células sanas. Sin embargo, los virus oncolíticos no presentan un tropismo por los tumores y su administración intravenosa desencadena una respuesta antiviral por parte del paciente que impide una buena eficacia antitumoral. Como solución, se ha planteado el uso de células con capacidad de migración al tumor que puedan transportar los virus oncolíticos. En esta línea se desarrolló la terapia Celyvir, consistente en la utilización de células progenitoras mesenquimales (MSC) como transportadores del adenovirus oncolítico humano ICOVIR-5. La terapia Celyvir ha llegado a la clínica a través de un programa de uso compasivo y un primer ensayo clínico con pacientes pediátricos que presentaban tumores sólidos. En general, los resultados clínicos mostraron un perfil excelente de tolerancia y seguridad y se reportaron casos de respuesta clínica, incluyendo remisiones completas. Sin embargo, la terapia Celyvir aún debe desarrollarse para potenciar su efecto antitumoral y debemos comprender su mecanismo de acción en mayor profundidad. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es el estudio, desarrollo y optimización de la inmunoterapia Celyvir. Para ello, hemos establecido modelos preclínicos en los cuales estudiamos el mecanismo de acción de Celyvir, así como diferentes estrategias para su optimización. En este sentido, los resultados de la clínica mostraban que aquellos productos Celyvir manufacturados con MSC menos pro-inflamatorias tras la infección adenoviral ofrecían mejores respuestas clínicas en los pacientes. Así pues, confirmamos en la terapia Celyvir que el uso de MSC silentes, menos pro-inflamatorias, mejora la eficacia antitumoral de Celyvir. Por el contrario, la producción de un nuevo virus oncolítico diseñado para producir una menor respuesta pro-inflamatoria en las MSC infectadas, no mejoró la eficacia antitumoral. En conjunto, estos resultados mejoran nuestra comprensión del mecanismo de acción de la terapia Celyvir y las variaciones estudiadas en el tratamiento pueden ser considerados en los ensayos clínicos en curso

  • English

    Oncolytic virotherapy is an immunotherapy modality for cancer that involves the use of viruses designed to specifically target tumor cells without causing harm to healthy cells. However, oncolytic viruses do not exhibit tumor tropism, and their intravenous administration triggers an antiviral response from the patient, limiting effective antitumor efficacy. As a solution, the use of migratory cells capable of delivering oncolytic viruses to the tumor has been proposed. In line with this idea, Celyvir therapy was developed utilizing mesenchymal stem cells (MSCs) as carriers for the human oncolytic adenovirus ICOVIR-5. Celyvir therapy has reached clinical application through a compassionate use program and a first clinical trial involving pediatric patients with solid tumors. Overall, the clinical results showed an excellent safety and tolerance profile, with reported cases of clinical response, including complete remissions. However, further development of Celyvir therapy is still needed to enhance its antitumor effect, and a deeper understanding of its mechanism of action is required. The main objective of this Doctoral Thesis is the study, development, and optimization of the immunotherapy Celyvir. For this purpose, we have established preclinical models to investigate the mechanism of action of Celyvir, as well as different strategies for its optimization. In this regard, clinical findings indicated that Celyvir products manufactured with MSCs exhibiting lower pro-inflammatory responses after adenoviral infection provided better clinical responses in patients. Thus, we confirmed that the use of silent, less pro-inflammatory MSCs in Celyvir improved the antitumor efficacy of the treatment. Conversely, the production of a new oncolytic virus designed to induce a reduced pro-inflammatory response in infected MSCs did not improve the antitumor efficacy. Overall, these results improve our understanding of the mechanism of action of Celyvir therapy, and the variations studied in the treatment can be considered in ongoing clinical trials