Overexpression of wild type RRAS2, without oncogenic mutations, drives chronic lymphocytic leukemia

• Autores: Alejandro Miguel Hortal Borowski
• Directores de la Tesis: Balbino Jose Alarcon Sanchez (dir. tes.), Clara Lillian Oeste Villavieja (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 138
• Títulos paralelos:
  • La sobreexpresión de RRAS2 silvestre, sin mutaciones oncogénicas, causa leucemia linfocítica crónica
• Tribunal Calificador de la Tesis: Xosé R. García Bustelo (presid.), Nuria Martínez Martin (secret.), Marcos González Díaz (voc.), Eduardo López Granados (voc.), Almudena Rodríguez Ramiro (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
  • Ciencias económicas
    • Economía sectorial
      • Sanidad
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo de leucemia más común en Occidente. Aunque es sabido que la señalización autónoma del receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) está involucrada y que mutaciones en genes específicos están asociados con peor prognosis de la enfermedad, todavía no se ha identificado ningún driver específico para este cáncer. Una familia de genes que se sabe que media la tumorigénesis cuando están mutados son los genes de la familia de proteínas RAS clásicas (KRAS, HRAS y NRAS). En este proyecto de tesis hemos usado modelos de ratón knock-in que sobreexpresan el gen para la proteína relacionada con RAS RRAS2 tanto de forma ubicua como específicamente en linfocitos B. De forma paralela, hemos analizado muestras de sangre de más de 200 pacientes de LLC sin tratamiento. Como resultado de esta investigación, hemos demostrado y publicado el año pasado (Hortal et al., 2022) que RRAS2 es un driver para el desarrollo de LLC. Además, en este artículo también hemos demostrado que un SNP en el 3’UTR de RRAS2, rs8570, está asociado a múltiples parámetros de peor prognosis en pacientes de LLC no tratados. Adicionalmente, también hemos caracterizado en profundidad el modelo de ratón Rosa26-RRAS2fl/flxmb1-Cre y hemos demostrado con el tratamiento con ibrutinib y venetoclax que puede ser usado como herramienta para probar nuevas estrategias terapéuticas para LLC. El análisis de una cohorte de 27 pacientes tratados con ibrutinib ha demostrado que, a diferencia de los pacientes no tratados, la presencia de al menos un nucleótido C en el SNP rs8570 está asociada a una respuesta significativamente superior al tratamiento con ibrutinib, como también hemos publicado este mismo año (Hortal et al., 2023). En conclusión, los resultados de este proyecto de tesis han demostrado que RRAS2 es un driver para el desarrollo de LLC, lo que lo convierte en una diana prometedora para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas. A su vez, el análisis del SNP rs8570 se ha mostrado como una herramienta fácil de caracterizar. Si los resultados obtenidos en pacientes tratados con ibrutinib se confirman en una cohorte mayor e, idealmente, con otras opciones terapéuticas, este enfoque puede ayudar a dirigir las estrategias de tratamiento actuales para una respuesta optimizada en los pacientes

  • English

    Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of leukemia in the Western world. Although it is well known that autonomous B cell receptor (BCR) signaling is involved and that mutations in specific genes are associated with worse disease prognosis, no specific driver for this cancer has been identified so far. One family of genes that is known to mediate tumorigenesis upon mutation is the classical RAS protein genes (KRAS, HRAS and NRAS). In this thesis project we have used knock-in mouse models that overexpress the RAS-related protein gene RRAS2 both ubiquitously and in a B cell specific manner. Parallel to this, we have analyzed blood samples from more than 200 untreated human B-CLL patients. As a result of this research, we have demonstrated and published last year (Hortal et al., 2022) that RRAS2 is a driver of B-CLL development. Additionally, in this paper we have also shown that a SNP in the 3’UTR of RRAS2, rs8570, is associated to multiple parameters of worse disease prognosis in untreated B-CLL patients. Additionally, we have further characterized our Rosa26-RRAS2fl/flxmb1-Cre mouse model and we have demonstrated with ibrutinib and venetoclax treatments that it can be used as a tool to test new therapeutic strategies for B-CLL. Analysis of a cohort of 27 ibrutinib-treated patients has demonstrated that, unlike in the case of untreated patients, the presence of at least a C nucleotide at the SNP position rs8570 is associated to a significantly improved response to ibrutinib therapy, as we also published earlier this year (Hortal et al., 2023). In conclusion, the results of this thesis project have demonstrated that RRAS2 is a driver for B-CLL development, making it an attractive target for novel targeted therapeutic strategies. Additionally, the analysis of the rs8570 SNP has revealed it to be an easy to characterize tool. If the results obtained in ibrutinib-treated patients are confirmed in a larger cohort and, ideally, with other treatment options, this approach can help direct current therapeutic strategies towards an optimized patient outcome