Study the effect of stress memory in brain fitness: parental environment experience shapes offspring brain susceptibility to glioblastoma progression

• Autores: Teresa de los Reyes Corrales
• Directores de la Tesis: Sergio Casas-Tinto (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 187
• Títulos paralelos:
  • Estudio del efecto de la memoria del estrés en la aptitud cerebral: la experiencia ambiental parental determina la susceptibilidad del cerebro de la descendencia a la progresión del glioblastoma
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Las exposiciones ambientales, incluidos los hábitos de vida modernos y las exposiciones ocupacionales, describen un amplio espectro de factores de riesgo para la salud humana, incluida la carcinogénesis. El glioblastoma es el tipo de glioma más frecuente, agresivo y letal, altamente proliferativo e invasivo que se infiltra rodeando el parénquima cerebral y resistente a los tratamientos actuales. Los pacientes que padecen glioblastoma presentan una amplia heterogeneidad en la esperanza de vida incluso a pesar de tener mutaciones genéticas similares, que puede variar de semanas a años. Hasta la fecha se han estudiado muchos factores de riesgo potenciales del glioma, pero pocos proporcionan correlaciones significativas para el pronóstico tumoural. Además de estos factores, la radiación ionizante, las alergias o las enfermedades atópicas se han relacionado con un riesgo variable para el desenlace del glioma. En este trabajo se ofrece una nueva perspectiva para comprender la interacción entre el tumour y la resistencia o la sensibilidad del cerebro para hacer frente a un glioma en función de los determinantes ambientales o de estilo de vida paternos, lo que se conoce como hipótesis del brain fitness. Desde el punto de vista fisiológico, la exposición materna al estrés lumínico es heredable y aumenta el estrés oxidativo en los cerebros de la F1 sin ningún efecto perjudicial para el desarrollo del sistema nervioso central. Sin embargo, los efectos heredables del estrés sensibilizan el brain fitness y promueven un crecimiento acelerado del tumour con diferencias en la supervivencia en base al sexo de la descendencia. Comparé elementos genéticos activados a partir de RNAseq de moscas F1 hembras y machos ante el estrés lumínico materno. Los resultados obtenidos determinaron un sello distintivo específico del sexo y del estrés en los cerebros de F1 que sensibiliza el brain fitness Bajo este paradigma lumínico, dOdf3l2, un gen espermático activo en el citoesqueleto cuyos niveles de expresión bajan en los cerebros F1 ante el estrés lumínico materno y en este trabajo estudiamos su papel en la progresión del GB y los mecanismos que lo modulan. dOdf3l2 se expresa en las células gliales y aumenta en los cerebros tumourales, lo que sugiere un papel en la invasión tumoural, la proliferación y la neurodegeneración tumoural. Entre los mecanismos heredables, los ncRNAs emergen como potenciales vectores para la transmisión de la exposición parental a las siguientes generaciones y podrían explicar la complejidad de los rasgos heredables y los fenotipos adquiridos como efecto pleiotrópico

  • English

    Environmental exposure including modern lifestyle habits and occupational exposures describe a wide spectrum of risk factors for human health including carcinogenesis. Glioblastoma is the most common, aggressive, and lethal type of glioma. It is highly proliferative and invasive, infiltrates surrounding the brain parenchyma and it is resistant to current treatments. Patients suffering from glioblastoma have a wide heterogeneity in life expectancy even with similar genetic mutations, that can vary from weeks to years. Many potential risk factors for glioma have been studied to date, but few provide significant correlations for tumour prognosis. Besides these factors, ionizing radiation, allergies, or atopic disease have been related to a variable risk for glioma outcome. Here, I provide a new perspective on the interaction between the tumour and the resistance or the sensitivity of the brain environment to cope with a glioma depending on paternal environmental or lifestyle determinants, coined as brain fitness hypothesis. According to the physiological insight, maternal luminic stress exposure increases oxidative stress in F1 brains without detectable detrimental effect on central nervous system development. However, inheritable stress hallmark sensitizes brain fitness and promotes an accelerated tumour growth leading into life expectancy differences offspring-sex dependent. I compared genetic changes from RNAseq experiments done in F1 female and male flies upon maternal light stress. The results obtained determined a sex- and stress-specific hallmark in F1 brains that sensitized brain fitness. Under this continous light-stressing paradigm, dOdf3l2, a sperm gene active in cytoskeleton, is downregulated in F1 brains upon maternal light stress. In this work, I studied its potential role in GB progression and mechanisms beyond its modulation. dOdf3l2 is expressed in glial cells and increased expression in brain samples of tumoural flies, suggesting a role in tumour invasion, proliferation, and tumour neurodegeneration. Among the inheritable mechanisms, ncRNAs emerge as potential vectors for the transmission of parental exposure to the subsequent generations and might explain the complexity of inheritable traits and phenotypes acquired as a pleiotropic effect