Estudio genético-molecular de hipoacusias hereditarias no sindrómicas causadas por mutaciones en genes de proteínas del citoesqueleto

• Autores: Luciana Santos Serrao de Castro
• Directores de la Tesis: Ignacio del Castillo Fernández del Pino (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José María Millán Salvador (presid.), Belén Peral Fuentes (secret.), Ana Isabel González Neira (voc.), Marta Magariños Sánchez (voc.), María José Trujillo Tiebas (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina preventiva
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: digitool-uam.greendata.es
• Resumen

  • La hipoacusia es el trastorno neurosensorial más frecuente en humanos, con una elevada heterogeneidad a todos los niveles. Solamente para las hipoacusias no sindrómicas se han descrito 123 loci y 64 genes. Esta heterogeneidad dificulta el diagnóstico molecular, cuya mejora requiere incrementar nuestro conocimiento sobre la epidemiología genética para saber sobre qué genes conviene concentrar la búsqueda de mutaciones. Este trabajo se centró en el análisis de cinco de los genes implicados en hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas (HNSAR): MYO15A, MYO3A, WHRN, MYO6 y PTPRQ, responsables de las hipoacusias de los tipos DFNB3, DFNB30, DFNB31, DFNB37 y DFNB84, respectivamente. Se investigaron 80 casos familiares de HNSAR mediante análisis de haplotipos para marcadores microsatélites próximos a cada gen y, en caso de compatibilidad con ligamiento, se secuenciaron todos los exones y fronteras exón/intrón del gen en un probando de la familia. En tres de los genes (MYO3A, WHRN y MYO6) no encontramos mutaciones patogénicas. En el gen PTPRQ, hemos encontrado una nueva mutación en homocigosis en una familia española de origen gitano. En el gen MYO15A encontramos mutaciones patogénicas en cinco casos familiares. Extendimos el estudio de este gen a 80 casos esporádicos de hipoacusia no sindrómica, detectando mutaciones mediante análisis de heterodúplex de ADN en DHPLC, lo que permitió elucidar cuatro casos. En conjunto, hemos descrito 14 mutaciones nuevas en el gen, lo que representa un notorio incremento del conocimiento sobre el espectro mutacional de MYO15A. Nuestros resultados indican que la contribución de los genes MYO3A, WHRN, MYO6 y PTPRQ al conjunto de las HNSAR es muy baja (1% o inferior). Por el contrario, las mutaciones en el gen MYO15A dan cuenta del 5% de los casos estudiados, lo que sitúa a este gen entre aquellos sobre los que hay concentrar el diagnóstico molecular con carácter asistencial en la población española.