Resumen de Análisis de genes del metabolismo lipídico en cáncer de pulmón: implicaciones clínicas y pronósticas
Introducción: El cáncer de pulmón es uno de los problemas sanitarios más importantes a nivel mundial, con una elevada mortalidad a pesar del avance continuo en el conocimiento de su biología molecular, el descubrimiento de potenciales dianas terapéuticas y la aparición de diferentes tratamientos dirigidos. Las alteraciones en la regulación del metabolismo celular están cobrando cada vez más importancia para explicar los fundamentos de la carcinogénesis, y, aunque no son las más exploradas, las alteraciones en el ámbito del metabolismo lipídico están generando un interés creciente y suponen una fuente constante de nuevos y alentadores datos. Objetivos: Identificación de biomarcadores pronósticos relacionados con el metabolismo lipídico en cáncer de pulmón no microcítico y microcítico, con potencial aplicabilidad al ámbito asistencial, evaluando la relación entre la expresión génica tumoral y el pronóstico de los pacientes y validándola posteriormente en las muestras de CPNM del TCGA. Como objetivos secundarios se incluyeron: analizar en estudios celulares la capacidad carcinógena de modelos con sobreexpresión de los genes identificados implicados en la progresión tumoral, así como el efecto de la administración de estatinas en este grupo. Asimismo, en CPM se llevó a cabo un análisis del estado de salud metabólica y su relación con la supervivencia de los pacientes. Metodología: Se trata de un estudio retrospectivo en una serie de 151 muestras de tumores procedentes de pacientes con CP en estadios avanzados, diagnosticados y tratados en el Hospital Universitario Infanta Sofía, de las cuales 90 correspondían a CPNM y 61 a CPM. Se analizó un conjunto de variables clínicas y analíticas y la expresión de una serie de 22 genes relacionados con el metabolismo lipídico, seleccionados por su relevancia en la función y regulación del mismo. Tras la extracción de ARN total se realizó la síntesis de ADN complementario para su posterior amplificación y análisis de expresión génica mediante qPCR. Se utilizó un panel de células de CPNM para analizar los niveles de expresión de ACSL3 y posteriormente se crearon modelos celulares con sobreexpresión de ACSL3 y se trataron con simvastatina o pravastatina a diferentes concentraciones, estudiando la capacidad de proliferación y migración celular. Para el análisis estadístico del perfil de expresión pronóstico se utilizó el modelo de regresión de Cox, realizando un análisis univariante y multivariante. La estimación de las curvas de SLP y SG se realizó mediante el método de Kaplan-Meier. Finalmente se realizó un análisis de la posible asociación entre la salud metabólica de los 61 pacientes con CPM y la supervivencia. Resultados: La expresión de los genes ACSL3, NID1 y RETN se relacionó de forma estadísticamente significativa con una peor SG de los pacientes con CPNM. Posteriormente se llevó a cabo una validación de los datos en las muestras de CPNM del TCGA confirmando la asociación de ACSL3 y RETN con la SG pero no la de NID1. En las líneas celulares con sobreexpresión de ACSL3 se objetivó un aumento de la capacidad de crecimiento, migración e invasión celular. Además, la administración de estatinas redujo la IC50 respecto a las líneas celulares sin sobreexpresión. Por otra parte, en la serie de pacientes con CPNM, aquellos con tumores que sobreexpresaban ACSL3 pero estaban en tratamiento con estatinas, la expresión del gen no fue un factor pronóstico, lo que sugiere un potencial efecto protector de estos fármacos. Finalmente, se objetivó que el estado de salud metabólica, entendiendo por pacientes metabólicamente sanos aquellos sin enfermedades cardiovasculares, DM ni DL y con nivel de HDL superior a 40 mg/dL en hombres y 50 mg/dL en mujeres, se comportaba en nuestra serie como un marcador independiente de supervivencia global en CPM. Conclusiones: En esta serie de pacientes con CPNM y CPM se ha encontrado una relación significativa entre varios genes relacionados con el metabolismo lipídico y la supervivencia global. El tratamiento con estatinas consiguió, in vitro, un efecto antiproliferativo y de reducción de la capacidad de migración e invasión de las células de CPNM. Por otra parte, el estado de salud metabólico se relacionó con la supervivencia de los pacientes con CPM
