Síntesis y caracterización de nuevos quimioterápicos derivados de pirazol y heterociclos S,N: efectos sobre la apoptosis en líneas celulares tumorales

• Autores: Elena Fernández Delgado
• Directores de la Tesis: José Antonio Pariente Llanos (dir. tes.), Javier Espino Palma (codir. tes.), Emilio Viñuelas Zahínos (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Extremadura ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio González Mateos (presid.), Sofía Zanin (secret.), Antonio Rodríguez Diéguez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular y Celular, Biomedicina y Biotecnología por la Universidad de Extremadura
• Materias:
  • Química
    • Química inorgánica
      • Compuestos de coordinación
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Introducción: De acuerdo con la OMS, el cáncer es la primera causa de muerte en el mundo y la perspectiva es que las cifras continúen subiendo en las próximas décadas. Aunque la evolución de las terapias ha sido exponencial, los tratamientos siguen sin ser completamente efectivos y además con numerosos efectos secundarios. Entre los principales tratamientos se encuentra la quimioterapia, donde el cisplatino es uno de los fármacos más utilizados. Sin embargo, en los último 40 años, solo otros 6 medicamentos de platino han conseguido aprobación en el mercado, 2 internacionalmente y 4 en regiones del continente asiático. Sin embargo, todos ellos presentan distintos tipos de efectos secundarios como neurotoxicidad, trombocitopenia, nauseas o vómitos. Por todo ello, no cabe duda de que se necesitan más y mejores fármacos para combatir esta enfermedad.

    Desarrollo: En la presente tesis doctoral se han sintetizado y caracterizado 12 compuestos de coordinación que contienen heterociclos S,N y N,N en su estructura en combinación con platino(II) o paladio(II) como centros metálicos. Dichos compuestos se han caracterizado mediante difracción de rayos X de monocristal, análisis elemental, espectroscopía infrarroja y resonancia magnética nuclear de protón. Su actividad biológica ha sido medida en tres líneas celulares tumorales (HeLa, HL-60 y U-937), donde se comprobó el efecto citotóxico y el potencial pro-apoptótico de varios de estos compuestos. Por otro lado, se logró con éxito la encapsulación de 6 de los compuestos sintetizados en nanopartículas mesoporosas de sílice (MSN) funcionalizadas con grupos amino, lo cual fue comprobado mediante análisis termogravimétrico.

    Conclusión: De esta forma pudo demostrarse que los compuestos de Pt(II) eran mucho más efectivos que los de Pd(II). Igualmente, aquellos compuestos que presentaban sustituciones de tipo aromático en el anillo de pirazol del ligando fueron mucho más afectivos que aquellos con sustituciones con grupos metilos o sin sustituciones sin importar el centro metálico. Es más, los complejos que mostraron los mejores resultados bilógicos presentaron una IC50 menor que la del CisPt en las tres líneas celulares.

    Por otro lado, se confirmó que las nanopartículas entraban en las células HeLa y se distribuían en el núcleo, aparato de Golgi, membrana plasmática y mitocondria. Los resultados encontrados confirmaron que la encapsulación en MSN-NH2 mejoraba la citotoxicidad de los compuestos menos efectivos en su forma libre, no obteniéndose mejoras para aquellos con sustituciones fenilo en el anillo de pirazol.

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