Application of ionic liquids in the development of sustained delivery systems
- Autores: Ana Luísa Gomes Júlio
- Directores de la Tesis: Tânia Almeida (dir. tes.), María del Rosario Aberturas Ramos (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2023
- Idioma: inglés
- Títulos paralelos:
- Aplicación de líquidos iónicos en el desarrollo de sistemas de administración sostenida
- Tribunal Calificador de la Tesis: Cláudia Daniela Nunes (presid.), Fidel Ortega Ortiz-Apodaca (secret.), Ana Rita Jesus (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de Alcalá
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
El desarrollo de sistemas de administración de fármacos, concretamente para liberación controlada, presenta algunos problemas, como la escasa solubilidad y biodisponibilidad de muchos fármacos, los perfiles de liberación de fármacos inflexibles, los posibles efectos secundarios y la baja selectividad del fármaco para los tejidos diana. Por lo tanto, encontrar nuevas estrategias y/o excipientes para superar estos desafíos es crucial y los líquidos iónicos (LI) pueden ser materiales clave en este asunto. Por ello, el objetivo de esta tesis fue explorar la aplicabilidad de los LI en el desarrollo de sistemas de administración sostenida de fármacos más efectivos, en concreto, nanopartículas poliméricas, implantes lipídicos y transfersomas, todos ellos con LI.
En primer lugar, se prepararon sistemas híbridos de nanopartículas poliméricas-LI que contenían rutina utilizando el polímero poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y dos LI de base biológica, (2-hidroxietil)-trimetilamonio-L-fenilalaninato [Cho][Phe] y el (2-hidroxietil)trimetilamonio-L-glutaminato [Cho][Glu]. Se estudiaron dos proporciones diferentes de PLGA (50:50 y 75:25), y los sistemas híbridos mostraron un tamaño de partícula entre 250 nm y 300 nm, un índice de polidispersidad bajo, un potencial zeta alrededor de -40 mV y una eficiencia de asociación de fármacos (EA) comprendida entre 51% y 76%. Dado que la rutina es un fármaco poco soluble, el EA obtenido fue bastante relevante y mostró que los LI eran cruciales para cargar la rutina en el nanosistema. Adicionalmente, los LI no interfirieron con las propiedades de liberación sostenida del nanosistema y permitieron una liberación de rutina de alrededor del 85% después de 72 h. Además, al liofilizar no se observó agregación de partículas, lo que demuestra la estabilidad de los sistemas que contienen LI. Finalmente, los resultados también indicaron que los sistemas desarrollados pueden ser adecuados para la aplicación tópica sobre la piel, ya que no se observó una permeabilidad cutánea relevante ni toxicidad en el estudio de viabilidad celular en células HaCaT, de queratinocitos humanos. También se prepararon implantes lipídicos que contenían cafeína, ácido salicílico o rutina. Se estudiaron diferentes composiciones, concretamente la incorporación de los LI [Cho][Phe] o [Cho][Glu], y de dos adyuvantes de liberación diferentes, Gelucire® 50/02 y sacarosa. En consecuencia, se desarrollaron 54 lotes diferentes de implantes para estudiar el procedimiento de formulación, la distribución del contenido de colorante, el contenido y liberación de fármaco, el contenido de agua, así como la erosión lipídica. Ni el Gelucire® 50/02 ni sacarosa resultaron ser herramientas adecuadas para mejorar el perfil de liberación del fármaco. Por otro lado, los resultados mostraron que los LI eran materiales valiosos al facilitar el procedimiento de formulación, mejorar la carga del fármaco y permitir obtener un perfil de liberación más adecuado. Además, el análisis de microscopía de fuerza atómica mostró que la presencia de LI proporcionó una superficie rugosa a los implantes, siendo el [Cho][Glu] el que proporcionó la mayor rugosidad a la superficie, en consonancia con la mayor liberación de fármaco observada en presencia de este LI. Finalmente, se desarrollaron una nueva clase de nanovesículas que contienen LI (TransfersomILs), teniendo en cuenta una formulación optimizada obtenida a partir de un diseño de Box-Behnken (DBB) de 15 experimentos, 3 factores y 3 niveles. Los TransfersomILs se prepararon en presencia de bromuro de 1-etil-3-metilimidazolio [Emim][Br], glicinato de 2hidroxietil-trimetilamonio [Cho][Gly], o glicinato de 1-etil-3-metilimidazolio [Emim][Gly] y también usando combinaciones de LI, para incorporar rutina y para comprobar si los LI pudieran mejorar el rendimiento general de los transfersomas. Inicialmente, se evaluó el impacto de los LI y de las combinaciones de LI sobre la viabilidad celular en células HaCaT y sobre la solubilidad de la rutina. Después, se evaluaron las propiedades fisicoquímicas de los nuevos TransfersomILs y los resultados demostraron que los LI condujeron a sistemas mejorados. En comparación con los transfersomas sin LI, los nuevos TransfersomILs presentaron un tamaño más pequeño y, en general, una mayor eficiencia de asociación, capacidad de carga, así como una cantidad total de fármaco liberado mayor. Además, los LI también contribuyeron a mejorar la estabilidad de almacenamiento de los sistemas nanovesiculares, al promover su estabilidad coloidal.
Por lo tanto, incluso en concentraciones bajas y seguras, los LI pueden ser cruciales para facilitar los procedimientos de formulación y mejorar las propiedades fisicoquímicas generales de los sistemas de administración controlada de fármacos, proporcionando a una mayor carga y liberación de fármacos, mejorando la estabilidad de los sistemas e incluso mejorando las características de la superficie. Por lo tanto, este trabajo mostró los LI como materiales multifuncionales clave para mejorar el rendimiento de los sistemas de liberación sostenida de múltiples maneras.
- English
The development of drug delivery systems, namely for controlled release, present some problems such as the poor solubility and bioavailability of many drugs, the inflexible drug release profiles, the possible side effects, and the low drug selectivity for target tissues. So, finding new strategies and/or excipients to surpass these challenges is crucial and ionic liquids (ILs) may be key materials in this matter. Hence, the aim of this thesis was to explore the applicability of ILs in the development of more effective sustained drug delivery systems, namely polymeric nanoparticles, lipidic implants, and transfersomes, all containing ILs.
Firstly, IL-polymer nanoparticle hybrid systems containing rutin were prepared using the polymer poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and two biobased ILs, (2-hydroxyethyl)-trimethylammonium-L-phenylalaninate [Cho][Phe] and the (2-hydroxyethyl)-trimethylammonium-L-glutaminate [Cho][Glu]. Two different ratios of PLGA (50:50 and 75:25), were studied and the hybrid systems showed a particle size between 250 nm and 300 nm, a low polydispersity index, a zeta potential around - 40 mV and a drug association efficiency (AE) ranging from 51% to 76%. Since rutin is a poorly soluble drug, the obtained AE was quite relevant showing that the ILs were crucial to load rutin into the nanosystem. Additionally, the ILs did not interfered with the sustained release properties of the nanosystem and allowed a rutin release of about 85% after 72 h. Also, upon freeze-drying no particle aggregation was observed, showing the stability of the systems containing ILs. Finally, the results also indicated that the developed systems may be suitable for skin topical applications since no relevant skin permeability was observed and no toxicity was shown in the cell viability study in HaCaT, human keratinocytes.
Lipidic implants containing caffeine, salicylic acid, or rutin, were also prepared. Different compositions were studied, namely the incorporation of the ILs [Cho][Phe] and [Cho][Glu], and of two different release adjuvants, Gelucire® 50/02 and sucrose. The formulation procedure, the dye content distribution, the drug content and drug release, the water content, as well as the lipidic erosion were all studied. Neither Gelucire® 50/02 nor sucrose were suitable tools to enhance the drug release profile. In contrast, results showed that ILs were valuable materials by facilitating the formulation procedure, improving drug loading and by allowing a more suitable release profile. Moreover, atomic force microscopy (AFM) analysis displayed that the presence of ILs conveyed a more wrinkled surface to the implants, with the [Cho][Glu] leading to a more noticeable surface wrinkling, consistent with the higher drug release observed in the presence of this IL.
Finally, new class of nanovesicles containing ILs (TransfersomILs) were developed, having into account an optimized formulation obtained herein from a 15-run, 3-factor, 3-level BoxBehnken factorial design (BBD). The TransfersomILs were prepared in the presence of 1-ethyl3-methylimidazolium bromide [Emim][Br], 2-hydroxyethyl-trimethylammonium glycinate [Cho][Gly], or 1-ethyl-3-methylimidazolium glycinate [Emim][Gly] and also using ILs combinations, to incorporate rutin and to verify if the ILs would be able to improve the overall performance of the transfersomes. Initially, it was assessed the impact of the ILs and of the ILs combinations on the cell viability of HaCaT cells and on the rutin’s solubility. Then, the physicochemical properties of the new TransfersomILs were evaluated and the results demonstrated that the ILs led to improved systems. Namely, when compared with the tranfersomes without IL, the new TransfersomILs showed a smaller size and, in overall a higher association efficiency, as well as loading capacity, and also a higher total amount of drug released. Additionally, the ILs also contributed to upgrade the storage stability of the nanovesicular systems, by promoting their colloidal stability. Hence, even at low and safe concentrations, ILs can be crucial to facilitate formulation procedures and improve the overall physicochemical properties of controlled drug delivery systems, namely by leading to a higher drug loading and release, by enhancing the stability of systems and even by improving surface characteristics. Thus, this work showcased ILs as key multifunctional materials to upgrade the performance of sustained delivery systems in multiple ways.
- español
