Papel del receptor megalina en la biología de los precursores de oligodendrocitos durante el desarrollo y en patologías desmielinizantes

• Autores: María Cristina Ortega Muñoz
• Directores de la Tesis: Fernando de Castro Soubriet (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Paola Bovolenta Nicolao (presid.), Carmen Cavada (secret.), Pablo Villoslada Diaz (voc.), María Aránzazu Tabernero Urbieta (voc.), Fabian Docagne (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: digitool-uam.greendata.es
• Resumen

  • Los oligodendrocitos son las células mielinizantes del Sistema Nervioso Central (SNC). Durante el desarrollo embrionario, se generan a partir de diversas poblaciones de precursores de oligodendrocitos (POs), en regiones concretas del tubo neural, desde donde migran hasta las áreas a mielinizar. Hasta la fecha, se han descrito dos subpoblaciones diferentes de oligodendrocitos, las cuales presentan un patrón de distribución espacio-temporal distinto y con fenotipos genéticos diferentes: plp-dm20+ y PDGFR+ . Ambos tipos de POs llevan a cabo procesos de proliferación y migración. Los POs van a migrar en respuesta a diversas moléculas motogénicas y quimiotrópicas, como el morfógeno Sonic hedgehog (Shh), o factores de crecimiento como el factor de crecimiento fibroblástico tipo 2 (FGF-2). Una de las estructuras más utilizadas para el estudio de las moléculas implicadas en migración y proliferación de los POs es el nervio óptico embrionario de ratón. Esa colonización del nervio óptico por parte de los POs presenta un patrón de distribución espacio-temporal definido que se caracteriza por la llegada inicial de la subpoblación de POs plp-dm20+ en etapas embrionarias, seguida de la subpoblación de los POs PDGFR+ finalizando en etapas postnatales.

    Una de las moléculas más estudiadas durante el desarrollo embrionario es el morfógeno Shh, ya que es la principal señal ventralizante del tubo neural, siendo, por tanto, indispensable para el correcto desarrollo del SNC. Shh está relacionado también con procesos de migración y proliferación de la estirpe oligodendroglial: datos previos de nuestro laboratorio muestran que Shh participa, específicamente a E16.5, en dichos efectos sobre los POs del nervio óptico. Cuando se utiliza el anticuerpo 5E1 para bloquear físicamente Shh, anula totalmente el efecto quimiotrópico; sin embargo, la utilización de la ciclopamina, que bloquea la cascada de señalización de Shh vía su receptor canónico Patched-1 (Ptc-1), no bloquea por completo la quimioatracción. Esto sugirió la posible implicación de otro receptor en la mediación de los efectos de Shh sobre los POs de nervio óptico y, especialmente, en la migración de los mismos.

    Megalina es un receptor multiligando pertenenciente a la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . Está implicada en el correcto desarrollo del SNC y participa en procesos de endocitosis mediada por receptor así como en la internalización de diversas sustancias en astrocitos. Se ha descrito la interacción con alta afinidad de Shh con este receptor, así como la transcitosis de este morfógeno, via megalina, en células de tipo epitelial. La existencia de animales knock out, bien para megalina, bien para Shh, que presentan características fenotípicas similares durante el desarrollo del SNC , así como la interacción descrita entre ambos elementos, sugiere la posible implicación de este receptor en los efectos que Shh ejerce sobre los POs.

    Hasta la fecha se ha descrito que tanto el FGF-2 como el morfógeno Shh no sólo están implicados en la biología de los POs durante el desarrollo sino que, además, mantienen un papel activo también en la fisiopatología de la enfermedad desmielinizantemás frecuente, la esclerosis múltiple (EM), ya que se ha descrito su presencia en áreas desmielinizadas que pueden sufrir remielinización espontanea. Por otra parte, existen estudios previos que describen la presencia de receptores de la familia LRP en lesiones activas de EM y está ampliamente estudiada su participación en el transporte de determinadas sustancias a través de la barrera hematoencefálica así como en la modificación de la permeabilidad de dicha estructura en situaciones patológicas. Estos datos nos sugieren que el receptor megalina también podría desempeñar un papel relevante en la fisiopatología de la EM.

    Por tanto, en el presente trabajo de tesis doctoral hemos llevado a cabo la correspondiente aproximación experimental para determinar la implicación del receptor megalina tanto en los efectos que ejerce Shh sobre la biología de los POs durante el desarrollo, así como para estudiar su papel en la fisiopatología de enfermedades desmielinizantes, como la EM. Los resultados obtenidos nos permiten concluir que el receptor megalina, presente en los astrocitos, modula el efecto quimioatrayente y bloquea totalmente el efecto proliferativo que ejerce Shh sobre los POs del nervio óptico embrionario. La internalización de Shh a través de megalina podría estar relacionada con la formación de un gradiente de actividad de dicho morfógeno y/o contribuiría a la homeostasis del mismo para la correcta colonización del SNC por parte de los POs. Por otro lado, en el contexto de la EM, la presencia de megalina únicamente en regiones que pueden sufrir remielinización espontánea apunta hacia un posible papel de este receptor en procesos que favorezcan mecanismos neurorreparadores. Supone, por tanto, un nuevo ejemplo de la reprogramación molecular de elementos que desempeñan importantes funciones durante el desarrollo en relación con la biología de los POs.