Resumen de Estudio de la autofagia en el sistema nervioso central en modelos experimentales de enfermedades neuropsiquiátricas
Las enfermedades neuropsiquiátricas son cada vez más prevalentes en la población mundial. Entre ellas, destacan el trastorno de depresión mayor y los trastornos relacionados con alteraciones ocurridas durante la etapa del neurodesarrollo, como son los trastornos de tipo psicótico o el trastorno del espectro autista.
Desafortunadamente, una proporción importante de los pacientes no responden bien al tratamiento convencional. Dada la fisiopatología multifactorial de estas enfermedades, la mejora de estos tratamientos debería contemplar el estudio de nuevas vías de señalización molecular. En este contexto, la caracterización de la autofagia y su subtipo mitofagia podría ayudar a mejorar el conocimiento sobre la fisiopatología de estos trastornos, quizá aportando alguna diana sobre la cual desarrollar una terapia farmacológica adicional y/o algún biomarcador.
Se llevaron a cabo 4 modelos animales basados en el estrés, uno que desarrolla un fenotipo de tipo depresivo (Chronic Mild Stress, CMS), y otros tres modelos doble hit que reproducen las anomalías encontradas en trastornos relacionados con el neurodesarrollo, como la esquizofrenia o el autismo. Estos modelos combinan dos estresores aplicados en dos etapas clave del desarrollo del sistema nervioso, como son la etapa perinatal o posnatal temprana y la adolescencia o juventud temprana. A través de diferentes pruebas conductuales y bioquímicas, se determinó una amplia gama de marcadores de autofagia y mitofagia en la corteza frontal e hipocampo de ratas Wistar. Además, se llevó a cabo la modulación farmacológica de la autofagia mediante la inyección del inductor autofágico espermidina.
El estudio de la expresión proteica de marcadores autofágicos apuntó a un defecto de la autofagia en la corteza frontal generado por el modelo CMS. Asimismo, se detectaron cambios en la concentración proteica del complejo de clasificación endosómica necesario para la maquinaria de transporte (ESCRT), siendo estas alteraciones más notables en la corteza frontal. La evaluación del estado lisosomal en ambas estructuras cerebrales reveló que el modelo CMS dio lugar a un mayor número de lisosomas, a lo que se le sumaron alteraciones en los niveles proteicos de proteínas estructurales y enzimas lisosomales características. Estas variaciones, observadas en las dos regiones cerebrales, señalan que las modificaciones generadas por este modelo en dichas proteínas son dependientes de la naturaleza del lisosoma. Adicionalmente, el estudio de la mitofagia en el modelo CMS mostró que esta vía estaba viéndose inducida en la corteza frontal, así como se detectó una mayor concentración mitocondrial, una mayo fusión a expensas de la fisión y la inducción génica de la mitogénesis. El tratamiento con espermidina restauró valores previamente alterados por el modelo en la corteza frontal, aunque no supuso una mejora comportamental general.
Los modelos doble hit empleados mostraron una regulación diferencial de los marcadores de autofagia en la corteza frontal, donde el empleo de estresores como la deprivación materna, el aislamiento social, la restricción de movimiento o la activación inmune materna tuvo efectos específicos sobre los efectores de autofagia. La expresión proteica y génica de estos en el modelo combinado de deprivación materna y restricción de movimiento apuntó a una inducción de la autofagia en la corteza frontal.
Los resultados de la presente Tesis Doctoral señalan hacia una modulación distintiva y específica de la vía de la autofagia en función de la naturaleza, la duración y la intensidad del estresor empleado para el desarrollo de cada modelo. Asimismo, dicha modulación es dependiente de la región cerebral. Este trabajo pone de manifiesto el impacto de los estresores externos de tipo físico y psicológico en la regulación de la autofagia y mitofagia en el sistema nervioso central.
