Caracterización integral de las alteraciones moleculares generadas durante la cirrosis avanzada en pacientes coinfectados por el VHC y el VIH
- Autores: Sergio Salgüero Fernández
- Directores de la Tesis: Salvador Resino García (dir. tes.), MªAngeles Jimenez Sousa (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2023
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Manuel Martín Villa (presid.), Felipe Pérez García (secret.), Jesús Francisco Bermejo Martín (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de Alcalá
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es capaz de causar una enfermedad hepática crónica que puede derivar en cirrosis y cuyo curso se altera por la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La enfermedad puede progresar hasta cirrosis avanzada, desarrollando hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS). En este trabajo, hemos caracterizado alteraciones moleculares ocurrentes en pacientes coinfectados por el VHC y el VIH durante la cirrosis avanzada, que abarcan tanto marcadores plasmáticos, como alteraciones metabólicas y transcriptómicas.
En primer lugar, los marcadores plasmáticos de inflamación IP-10, IL-8, IL-6 y OPG, los de disfunción endotelial, sVCAM-1 y sICAM-1, y de riesgo trombótico como el dímero D, se encontraron más elevados en aquellos pacientes con una cirrosis más severa. En segundo lugar, los estadios avanzados de cirrosis se relacionaron con cambios en el perfil metabolómico. Por un lado, se encontraron aumentados los ácidos grasos, ácidos biliares, aminoácidos aromáticos y azufrados, derivados del butirato, fosfolípidos oxidados, y aquellos metabolitos relacionados con la energía y con la fermentación bacteriana. Por otro lado, las lisofosfatidilcolinas (LPC) y las lisofosfatidiletanolaminas, los aminoácidos ramificados y los metabolitos del ciclo del ácido tricarboxílico disminuyeron. Además, los pacientes con cirrosis avanzada monoinfectados por el VHC y los coinfectados por VHC/VIH no presentaron grandes diferencias, tanto a nivel de biomarcadores plasmáticos como de alteraciones metabólicas. En tercer lugar, los pacientes con alto riesgo de desarrollar HPCS (LSM 25 kPa) fueron caracterizados por una firma de expresión génica diferencial que englobaba 38 transcritos sobreexpresados y 22 infraexpresados. Por último, las distintas alteraciones moleculares estudiadas permitieron distinguir subgrupos de pacientes con interés clínico. La combinación de IL-6 e IP-10 y, separadamente, la de los metabolitos ácido glicólico, LPC (16: 0) y ácido taurocólico diferenció a aquellos pacientes con cirrosis descompensada. Además, los transcritos STAG3L2 y MDK mostraron buena capacidad para discriminar a los pacientes en alto riesgo de desarrollar HPCS.
En conjunto, este trabajo permite ampliar el conocimiento de los procesos subyacentes durante el curso de esta enfermedad y abre la puerta para nuevos desarrollos que faciliten y mejoren el manejo de estos pacientes.
- English
Infection with the hepatitis C virus (HCV) is able to cause a chronic liver disease that can lead to cirrhosis and whose course is altered by coinfection with the human immunodeficiency virus (HIV). The disease may progress to an advanced stage, developing clinically significant portal hypertension (CSPH). In this work, we have characterized molecular alterations occurring in patients coinfected with HCV and HIV during advanced cirrhosis, which include plasmatic markers, as well as metabolic and transcriptomic alterations. Firstly, the inflammation plasmatic markers IP-10, IL-8, IL-6, and OPG, those of endothelial dysfunction, sVCAM-1 and sICAM-1, and of thrombotic risk such as D-dimer, were found to be higher in those patients with more severe cirrhosis. Secondly, advanced stages of cirrhosis were associated with changes in the metabolomic profile. On the one hand, fatty acids, bile acids, aromatic and sulfur-containing amino acids, butyrate derivatives, oxidized phospholipids, and those metabolites related to energy and to bacterial fermentation were found to be increased. On the other hand, lysophosphatidylcholines (LPC) and lysophosphatidylethanolamines, branched-chain amino acids and tricarboxylic acid cycle metabolites decreased. In addition, patients with advanced cirrhosis monoinfected with HCV and those who are coinfected with HCV/HIV do not show significant differences in terms of plasmatic biomarkers or metabolic alterations. Thirdly, patients at high risk for developing CSPH (LSM ≥ 25 kPa) presented a differential expression signature comprising 38 overexpressed and 22 underexpressed transcripts. Lastly, the different molecular alterations studied made it possible to distinguish subgroups of patients of clinical interest. The combination of IL-6 and IP-10 and, separately, the metabolites glycolic acid, LPC (16:0), and taurocholic acid differentiated patients with decompensated cirrhosis. In addition, STAG3L2 and MDK transcripts showed a good ability to discriminate patients at high risk of developing CSPH. In conclusion, this work helps broaden our knowledge of the underlying processes of this disease. It opens the door for new developments that facilitate and improve the management of these patients.
- español
