Nanomaterials for multimodal molecular imaging
- Autores: Irene Fernández Barahona
- Directores de la Tesis: Fernando Herranz Rabanal (dir. tes.), Juan Pellico (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Títulos paralelos:
- Nanomateriales para imagen molecular multimodal
- Tribunal Calificador de la Tesis: Almudena Perona Requena (presid.), Ignacio Rodríguez Ramírez de Arellano (secret.), Ana Rosa San Félix (voc.), Miguel Ángel Morcillo Alonso (voc.), Mª Concepción Serrano López Terradas (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Médica por la Universidad Complutense de Madrid; la Universidad de Alcalá y la Universidad San Pablo-CEU
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
- Resumen
- español
El desarrollo de sondas de imagen duales para imagen molecular es una posibilidad fascinante para el diagnóstico de enfermedades complejas. La fusión de la alta sensibilidad que ofrece la imagen de tomografía por emisión de positrones (PET por sus siglas en inglés) con la detallada información anatómica que ofrece la imagen por resonancia magnética (MRI por sus siglas en inglés) combina la obtención de imágenes con detallada información funcional y estructural, clave para extender el uso de la imagen molecular para el diagnóstico de enfermedades complejas y multifactoriales.
Las nanopartículas de óxido de hierro (IONPs por sus siglas en inglés) se han usado tradicionalmente para imagen por resonancia T2, oscureciendo las áreas y órganos en los que se acumulan. Sin embargo, en los últimos años ha habido bastante investigación en la producción de IONPs para contraste positivo en imagen por resonancia magnética. Una de las propiedades más atractivas de las nanopartículas es la posibilidad de hacer una síntesis y funcionalización ¿a la carta¿ para obtener sondas que generan o ensalzan la señal en más de una modalidad de imagen, ya sea incorporando, por ejemplo, algún metal en su núcleo o biomolécula en su superficie.
En este trabajo se ha desarrollado un nuevo método de síntesis asistida por microondas para IONPs dopadas con el emisor de positrones 68Ga en su núcleo y con propiedades relaxométricas idóneas para imagen dual T1 MRI/PET. La caracterización completa de las muestras obtenidas revela un alto rendimiento de marcaje y estabilidad radioquímica, además de unas propiedades relaxométricas ideales para contraste positivo en MRI, demostrando que el uso combinado de la nanotecnología y la radioquímica produce una herramienta innovadora para la detección dual de procesos biológicos in vivo.
También se ha estudiado el efecto que tiene un metal dopante en el núcleo de las IONPs en sus propiedades relaxométricas y capacidades de contraste. En este caso se usó cobre y se sintetizaron muestras con diferentes cantidades de dopaje. Se obtuvieron tres muestras con capacidades de contraste y propiedades relaxométricas distintas. Se llevaron a cabo experimentos in vivo de angiografía por resonancia magnética en ratón con las tres muestras que revelaron que las nanopartículas sintetizadas son un candidato excelente para T1 MRI, mostrando unas propiedades relaxométricas y capacidad de contraste mejoradas con respecto a las IONPs sin dopar. Esta muestra dopada con cobre se dirigió a tumores mediante la conjugación de un péptido que se une a integrinas, obteniendo un excelente contraste para la detección de tumores en ratones por T1 MRI.
Finalmente, se usaron las IONPs para visualizar microcalcificaciones en placa de aterosclerosis usando PET y T1-MRI. Para ello se funcionalizaron estas nanopartículas con un bisfosfonato, creando HAP-multitag. Este nanoradiotrazador presenta una gran afinidad por las sales de calcio tanto in vitro como in vivo, permitiendo la localización de microcalcificaciones en ratones de diferentes edades y por lo tanto con estados de progresión aterosclerótica distintos. Hasta donde sabemos, HAP-multitag es la primera sonda que no solo permite la localización de las microcalcificaciones en su estado más temprano, sino que también nos ha permitido caracterizar la aterosclerosis longitudinalmente usando las microcalcificaciones como biomarcador in vivo.
- English
The development of hybrid probes for multimodal molecular imaging is changing the diagnosis and characterisation of complex pathologies. The fusion of the outstanding sensitivity of positron emission tomography (PET) and the excellent anatomical resolution of magnetic resonance imaging (MRI), provides an ideal combination of structural and anatomical information, which is key to expand the application of molecular imaging for the diagnosis of complex and multifactorial diseases.
Iron oxide nanoparticles (IONPs) have been traditionally used as negative (T2) contrast agents, darkening tissues or areas in which they accumulate. However, in recent years there has been a great amount of research focusing on the production of IONPs for positive (T1) contrast MRI. One of the most appealing properties that nanoparticles usually offer is the possibility of tailoring their synthesis and functionalisation to obtain probes that generate or enhance the signal in more than one imaging modality, via incorporation of moieties in the core or the surface of the nanoparticle.
In this thesis, we developed a novel microwave-assisted method for the synthesis of IONPs coredoped with the positron emitter 68Ga and with relaxometric properties suitable for hybrid T1 MRI/PET imaging. Full characterisation revealed optimal radiochemical properties for PET imaging and excellent relaxometric properties for T1 MR imaging, demonstrating that the combined use of nanotechnology and radiochemistry can render an innovative tool for the dual imaging of biological processes in vivo.
Furthermore, in an attempt to improve the relaxometric properties of our IONPs, we synthesised iron oxide nanoparticles doped with different amounts of copper. This resulted in three copper-doped samples with different relaxometric properties and hence, contrast capabilities. Further MR angiography in mice revealed an outstanding candidate for T1 MRI, having relaxometric properties and contrast capabilities ameliorated with respect to undoped IONPs. In addition, this copper-doped nanoparticle sample was successfully vectorised into tumours by the bioconjugation of an integrin-binding peptide, providing a remarkable T1 contrast enhancement in T1-weighted MR imaging of tumour-bearing mice.
Finally, we used our 68Ga core-doped IONPs to visualise microcalcifications in atherosclerotic plaque by PET and T1-weighted MRI. To do this, we conjugated our 68Ga core-doped IONPs with a bisphosphonate moiety to produce a surface conjugated bisphosphonate nanoparticle, named as HAPmultitag. Our nanotracer showed high affinity towards calcium salts both in vitro and in vivo, allowing us to spot microcalcifications in mice of different ages fed on high fat cholesterol diet and therefore, different plaque progression stages. To our knowledge, HAP-multitag is the first reported probe that enables not only the localisation of microcalcifications at the earliest stage but also the longitudinal characterisation of microcalcifications in atherosclerotic plaque in vivo.
- español
