Recombinant T-cell receptors for cancer immunotherapy as a model for study of full TCR functions
- Autores: Ivaylo Evgueniev Balabanov
- Directores de la Tesis: Hisse Martien van Santen (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 115
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Fresno Escudero (presid.), Nuria Martinez Martin (secret.), Susana Minguet García (voc.), Anais Jiménez Reinoso (voc.), Paula Patricia Cardenas Mastrascusa (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
La inmunoterapia celular es una nueva terapia contra el cáncer, que no sólo proporciona una posibilidad de tratamiento tras las opciones clásicas (cirugía, radioterapia y quimioterapia), sino que también podría llegar a ser una terapia de primera línea dado su potencial. Los tratamientos actualmente aprobados se limitan a la terapia con receptores de antígeno quiméricos (CAR) contra diversas formas de leucemia y linfoma de las células B. Si bien se han logrado avances importantes con la inmunoterapia celular, se necesitan mejoras para alcanzar una mayor eficacia y poder ser aplicada en más tipos de neoplasias líquidas y tumores sólidos.
Entre las limitaciones actuales de la terapia CAR se encuentran la dificultad de dirigirse a antígenos tumorales verdaderamente específicos y una sensibilidad relativamente baja de las células CAR-T a la antígena diana, lo que da lugar a respuestas potencialmente graves "on-target off-tumor" y a la aparición de clones con bajos niveles de expresión de la molécula diana. La inmunoterapia celular contra el cáncer basada en los receptores de células T (TCR) proporciona una alternativa que podría superar en gran medida las dos principales limitaciones de la terapia CAR actual. Esta tesis describe el análisis de variantes empleadas en la inmunoterapia basada en el TCR, en la que los dominios extracelulares de reconocimiento del TCR y los dominios intracelulares de señalización de subunidades distintas de CD3 se unen en un TCR recombinante (recTCR) heterodimérico. Este formato de receptor se expresa independientemente de las subunidades CD3 y TCR en las células T y no-T, proporcionando la opción de utilizar otras células del sistema inmune para participar en las respuestas inmunes utilizando la forma de reconocimiento del TCR. La sustitución de uno de los dominios de señalización CD3¿ originales por el de CD3¿ mejora las capacidades funcionales de las células T que expresan estas variantes TCR recombinantes. Esta mejora tiene un componente posicional, ya que la incorporación de la cadena de señalización CD3¿ por debajo del ectodominio de TCRß proporciona una mejor capacidad de estimulación que cuando se incorpora bajo el TCR¿. El análisis a través de mutaciones puntuales de los diversos motivos de señalización que se hallan en el dominio intracelular CD3¿ muestra que el PRS tiene un papel dominante en la señalización de recTCRs que poseen CD3¿. El PRS de los recTCRs es capaz de cambiar de conformación después de la unión del ligando al ectodominio. Esto representa un mecanismo alternativo al mecanismo dependiente del ectodominio CD3¿ operativo en un complejo TCR completo. En resumen, los datos muestran los beneficios funcionales de incluir el dominio intracelular CD3¿ en recTCRs, subrayando la potencia de este dominio en el contexto de la activación de las células T y en otros receptores recombinantes de antígeno. Además, ha revelado restricciones topológicas previamente desconocidas y mecanismos alternativos de transducción de señales desde fuera hacia dentro, cuya relevancia plantea futuros estudios en el contexto de un TCR completo.
