Role of the pseudokinase tribbles 3 in the development of non-alcoholic steatohepatitis and its progression to hepatocellular carcinoma
- Autores: Kunzangla Bhutia
- Directores de la Tesis: Guillermo Velasco Díez (dir. tes.), M. Mar Lorente Pérez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
- Idioma: inglés
- Títulos paralelos:
- Papel de la pseudoquinasa tribbles 3 en el desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica y su progresión a carcinoma hepatocelular
- Tribunal Calificador de la Tesis: Aranzazu Sanchez Muñoz (presid.), Álvaro Gutiérrez Uzquiza (secret.), Endre Kiss Toth (voc.), Angela María Martínez Valverde (voc.), Mª Luz Martínez Chantar (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
- Resumen
- español
El hígado es uno de los órganos metabólicos más grandes e importantes del cuerpo humano. Es responsable de funciones vitales como la digestión, la desintoxicación de la sangre, el metabolismo y la distribución de nutrientes y energía al resto del cuerpo. Todas estas funciones hacen que el hígado esté más expuesto a sustancias nocivas que otros órganos y, por lo tanto, más vulnerable a las lesiones. En los últimos años, la enfermedad del hígado graso no alcohólico se ha convertido en un competidor importante y ahora se considera la enfermedad hepática crónica más común del mundo, con un aumento de su prevalencia en paralelo con el aumento del riesgo de diabetes y obesidad, un hecho que se asocia con cambios en nuestro estilo de vida incluyendo malos hábitos alimenticios, una vida más sedentaria y consumo excesivo de drogas, entre otros. El daño hepático, según la causa y si se detecta a tiempo, puede ser reversible, aunque en la mayoría de los casos, incluida la EHGNA, la enfermedad se cronifica y progresa con el tiempo de la esteatosis no alcohólica a la cirrosis y finalmente al hepatocarcinoma, que es una condición irreversible con mal pronóstico. Además, en la mayoría de los casos la enfermedad se detecta en un estadio avanzado y carece de un tratamiento establecido. Por todas estas razones, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la enfermedad hepática es crucial para el desarrollo de estrategias terapéuticas y preventivas más eficaces. Las proteínas Tribbles (TRIB3) se han implicado en la regulación del metabolismo y el desarrollo y la progresión del cáncer en varios modelos animales. Asimismo, se ha demostrado que la regulación positiva de TRIB3 desempeña un papel importante en el mecanismo de acción de varios agentes anticancerígenos. Por ello, en esta tesis doctoral estudiamos el papel de TRIB3 en el desarrollo y progresión de NAFLD-NASH-HCC. Con este fin, utilizamos diferentes enfoques experimentales para analizar el efecto que tiene la pérdida/inactivación genética en la patogénesis de la enfermedad. Utilizamos modelos dietéticos, celulares y genéticos para comprender mejor el papel de TRIB3 en el desarrollo de la enfermedad. En esta línea, hemos demostrado que la inhibición genética de TRIB3 induce esteatosis e inflamación en los modelos dietéticos NAFLD-NASH. Además, hemos demostrado que la pérdida de TRIB3 en los hepatocitos altera la morfología de los lípidos acumulados, lo que puede deberse a la alteración de la lipohagia y/o respiración mitocondrial5, mientras que la pérdida en las células inmunitarias conduce a un fenotipo agravado de la enfermedad con aumento de la esteatosis y inflamación que en parte puede explicarse por la activación de la vía NF-kb. También se observó acumulación espontánea de grasa y fibrosis en animales mayores Trib3 - /- (TRIB3 KO) (8 y 12 meses), un fenotipo mejorado en Trib3 -/- x Gnmt -/- (mutantes dobles, los ratones GNMT KO desarrollan HCC espontáneamente). La inactivación genética de TRIB3 potencia las propiedades tumorigénicas en el modelo GNMT KO, como se observa con el aumento de la frecuencia de tumores en los mutantes dobles. Este estudio será útil para identificar el papel de TRIB3 en NAFLD-NASH y su progresión a CHC, estableciendo su papel en la regulación de la interacción entre el sistema inmunitario, el tejido adiposo y el tejido epitelial transformado. También ayudaría en la identificación de posibles tratamientos anticancerígenos novedosos basados en la modulación de los niveles y función de TRIB3. En conjunto, los datos obtenidos en este trabajo apoyan la idea de que TRIB3 puede estar involucrado en la patogénesis de la enfermedad hepática, particularmente en la regulación de la interacción entre el sistema inmunológico, el tejido adiposo y el tejido epitelial transformado.
- English
Liver is one of the largest and most important metabolic organ of human body. It is responsible for vital functions such as digestion, blood detoxification, metabolism and distribution of nutrients and energy to the rest of the body. All these functions make the liver more exposed to harmful substances than other organs and hence, more vulnerable to injury. Liver disease is an important cause of morbidity and mortality worldwide affecting both adults and children.In the last few years non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) have emerged as major contender and is now considered the world’s most common chronic liver disease, with its prevalence increasing parallelly with the rising risk in diabetes and obesity - a fact that is associated to changes in our lifestyle including bad dietary habits, a more sedentary life and excessive drug consumption, among others. Liver damage, depending on the cause and whether it is detected early may be reversible, although in most cases including NAFLD, the disease chronifies and progresses over time non-alcoholic steatosis (NASH) to cirrhosis and finally to hepatocellular carcinoma (HCC), which is an irreversible condition with poor prognosis. Despite the increased incidence of liver disease, the molecular mechanisms involved in its development and progression have not been fully elucidated, which largely limits the availability of more effective therapeutic treatments. Furthermore, in most cases the disease is detected at an advanced stage and lacks an established treatment. For all these reasons, a better understanding of the mechanisms underlying liver disease is crucial for the development of more effective therapeutic and preventive strategies.
Tribbles proteins (and specifically TRIB3) have been implicated in the regulation of metabolism and cancer development and progression in various animal models. Likewise, TRIB3 upregulation has been shown to play an important role in the mechanism of action of several anticancer agents. Therefore, in this doctoral thesis, we studied the role of TRIB3 in the development and progression of NAFLD-NASH-HCC. To this aim, we used different experimental approaches to analyze the effect the loss / genetic inactivation has on the disease pathogenesis. We used dietary, cellular and genetic models to better understand the role of TRIB3 in the disease development. Along this line, we have shown that the genetic inhibition of TRIB3 induces steatosis and inflammation in the dietary NAFLD-NASH models. Additonally, we have shown that loss of TRIB3 in hepatocytes alters the morphology of the lipids accumulated which can be due to the altered lipohagy and/or mitochondrial respiration5, while the loss in the immune cells leads to an aggravated disease phenotype with increase in steatosis and inflammation which in part may be explained by the activation of the NF-kb pathway.
Spontaneous accumulation of fat and fibrosis was also seen in older Trib3 -/- (TRIB3 KO) animals (8 and 12 months), a phenotype enhanced in Trib3 -/- x Gnmt -/- (double mutants, GNMT KO mice spontaneously develop HCC). Genetic inactivation of TRIB3 enhances the tumorigenic properties in the GNMT KO model, as observed with the increase in the frequency of tumors in the double mutants. This study will be helpful in identifying the role of TRIB3 in NAFLD-NASH and its progression to HCC, establishing its role on the regulation of the interplay between immune system, adipose tissue and transformed epithelial tissue. It would also help in the identification of possible novel anticancer treatments based in the modulation of the levels and function of TRIB3. Taken together, the data obtained in this work support the idea that TRIB3 may be involved in the pathogenesis of liver disease, particularly in the regulation of the interplay between immune system, adipose tissue and transformed epithelial tissue.
- español
