Resumen de Mitochondrial complex I regulates antigen cross-presentation in dendritic cells
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El metabolismo es un proceso central que subyace a todos los fenómenos biológicos. En los últimos años, se ha hecho evidente cómo la percepción del entorno afecta el metabolismo de las células del sistema inmunitario y, a su vez, cómo el estado metabólico orquesta la función de dichas células. Las células dendríticas (DC) son células especializadas en capturar, procesar y presentar antígenos, proporcionar señales coestimuladoras y producir citocinas que inducen la activación primaria y la diferenciación directa de las células T vírgenes. Los diferentes estados metabólicos de las DC no solo afectan su balance energético, sino que también regulan el estado redox y la biosíntesis de múltiples moléculas necesarias para su función. La mayoría de las investigaciones sobre el metabolismo de las DC se han centrado en el papel de la glucólisis durante la activación temprana y tardía de las DC, lo que demuestra que un cambio glucolítico temprano es esencial para la función de las DC. El metabolismo mitocondrial también regula el estado redox y los metabolitos que pueden afectar la función de las DC. Sin embargo, aún se desconoce en gran medida cómo la cadena de transporte de electrones mitocondrial y sus complejos individuales afectan la función de las DC. Usando la eliminación de Ndufs4 como modelo para el deterioro funcional del complejo I mitocondrial, y trabajando con DC de médula ósea derivadas con Flt3L, combinado con un modelo de ratón donde la deficiencia del complejo I mitocondrial está dirigida a las DC, esta tesis revela que la deficiencia de Ndufs4 da como resultado una alteración de la presentación cruzada de antígenos, pero no de la presentación directa. La capacidad reducida para presentar antígenos de forma cruzada a las células T CD8+ no se asoció con perturbaciones en la captación de antígenos, mientras que otras funciones de las DC, como la inducción de moléculas coestimuladoras o la producción de citocinas, permanecieron prácticamente inalteradas. En particular, la deficiencia del complejo I indujo una reducción en la fosforilación oxidativa sin comprometer el potencial de la membrana mitocondrial o la acidificación extracelular. La composición de lípidos intracelulares apareció desregulada por el deterioro del complejo I, con una reducción en el almacenamiento de lípidos neutros y en la peroxidación de lípidos. En relación con el mecanismo, la corrección de la proporción reducida de NAD+/NADH que se encuentra en las DC deficientes en Ndufs4 eliminó las diferencias en la peroxidación de lípidos y rescató la capacidad de realizar presentaciones cruzadas. Este trabajo revela cómo la actividad del complejo I mitocondrial se readapta para dar forma a la función de la DC y abre nuevas estrategias potenciales para modificar la función de la DC
- English
Metabolism is the core process underlying all biological phenomena. In the last years, it has become evident how sensing of the environment affects immune cell metabolism and, in turn, how the metabolic state orchestrates immune cell function. Dendritic cells (DCs) are specialized antigen presenting cells with the ability to capture, process and present antigens, provide costimulatory signals and produce cytokines that induce priming and direct differentiation of naïve T cells. Different metabolic states in DCs not only affect their energy balance, but also regulate the redox state and the biosynthesis of multiple molecules needed for their function. Most research on DC metabolism has focused on the role of glycolysis during early and late DC activation, showing that an early glycolytic switch is essential for DC function. Mitochondrial metabolism also regulates the redox state and metabolites that can affect DC function. However, how the mitochondrial electron transport chain and their individual complexes impact the function of DCs remain largely unknown. Using Ndufs4 depletion as a model for functional impairment of mitochondrial complex I, and working with Flt3L derived bone marrow DCs, combined with a mouse model where the deficiency for mitochondrial complex I is targeted to DCs, this thesis reveals that Ndufs4 deficiency results in an specific impairment of antigen cross-presentation but not direct presentation. The reduced ability to cross-present antigens to CD8+ T cells was not associated with perturbations in antigen intake, while other DC functions such as induction of costimulatory molecules or cytokine production remained largely unaffected. Notably, complex I deficiency induced a reduction in oxidative phosphorylation without compromising the mitochondrial membrane potential or extracellular acidification. Intracellular lipid composition appeared deregulated upon complex I impairment, with a reduction in neutral lipid storage and lipid peroxidation. Mechanistically, the correction of the reduced NAD+/NADH ratio found in Ndufs4-deficient DCs abolished the differences in lipid peroxidation and rescued the ability to perform cross-presentation. This work reveals how the mitochondrial complex I activity, is repurposed to shape DC function and opens new potential strategies to target DC function
