Resumen de The retinoid X receptor as a master regulator of hematopoiesis: from stemness to tissue resident macrophages
- español
La hematopoyesis es el proceso por el cual se producen las células de la sangre. Las células madre hematopoyéticas (CMHs) se sitúan en la cima de la jerarquía hematopoyética y de ellas emanan el resto de células de la sangre. La preservación de la homeostasis del sistema hematopoyético requiere que las CMHs se mantengan mayormente quiescentes. La proliferación y el agotamiento de las CMHs se asocian a un declive gradual de su eficacia biológica y capacidad regenerativa. Por ende, los procesos moleculares que controlan la funcionalidad de las CMHs deben estar regulados con precisión para así poder mantener una correcta diferenciación de las CMHs hacia eritrocitos, megacariocitos, linfocitos y células mieloides.
Los macrófagos son células mieloides que actúan como centinelas del sistema inmune. Los macrófagos se encuentran en todos los tejidos del organismo donde detectan y destruyen patógenos, además de realizar otras funciones relevantes para la homeostasis tisular. Los macrófagos residentes de tejidos (MRTs) se diseminan durante la hematopoyesis embrionaria poblando todos los tejidos. Muchos MRTs tienen la habilidad de mantenerse localmente mediante auto-renovación. Sin embargo, en función del tejido y de la edad, la población de MRTs de origen embrionario puede ser reemplazada por monocitos derivados de la médula ósea que diferencian hasta MRTs. Avances recientes demuestran que los MRTs se valen de factores de transcripción determinantes del linaje (FTDLs) específicos y nicho-dependientes para dirigir su identidad genética y epigenética. Sin embargo, todavía hay MRTs cuyas señales clave del nicho y FTDLs son desconocidos.
En este trabajo describimos que los Receptores X de Retinoides (RXRs) son factors de transcripción clave para la hematopoyesis, en particular para las CMHs y los MRTs de origen embrionario. Específicamente, demostramos que las CMHs deficientes en RXRs son menos quiescentes que células de fenotipo salvaje, lo que reduce su funcionalidad y capacidad regenerativa. La caracterización de los cambios transcripcionales y epigenéticos en las CMHs carentes de RXRs reveló una apertura de la cromatina, un aumento en la expresión de genes con firmas genéticas relacionadas con CMHs envejecidas y con la vía de señalización de MYC y un aumento en la retención de intrones. Además, demostramos que la depleción de los RXRs en las CMHs causa una hematopoyesis dirigida hacia la línea mieloide y un consecuente desorden mieloproliferativo letal asociado a la edad. Este papel de los RXRs en el desarrollo de células mieloides nos llevó a estudiar su función en los MRTs. Demostramos que los RXRs son dispensables para la mielopoyesis embrionaria, sin embargo, encontramos que son necesarios para mantener las poblaciones de ciertos MRTs adultos de origen embrionario: macrófagos de cavidades serosas (peritoneo, pleura y pericárdio), alveolares y del hígado. Específicamente, demostramos que los RXRs son esenciales para la expansión neonatal y para la posterior supervivencia y el manejo de lípidos en la etapa adulta de los macrófagos peritoneales de origen embrionario. También demostramos que los RXRs son necesarios para la maduración, identidad y función de los macrófagos alveolares. Para concluir, nuestros descubrimientos sugieren que DLL4 y TGF dos moléculas señalizadoras del nicho pulmonar, son necesarias para la inducción de la expresión de los RXRs y de genes clave para la identidad de los macrófagos alveolares.
En su conjunto, los datos reunidos en esta tesis demuestran el papel crucial y célula-específico de los RXRs, desde preservar la quiescencia en las CMHs, hasta mantener la hematopoyesis balanceada, pasando por controlar proliferación y supervivencia en macrófagos peritoneales e identidad en los macrófagos alveolares
- English
Hematopoiesis is the process by which blood cells are produced. Hematopoietic stem cells (HSCs) locate at the top of hematopoietic hierarchy, and, from them, the rest of blood cells are derived. The preservation of the hematopoietic system homeostasis requires that HSCs remain mostly quiescent. HSC proliferation and exhaustion are associated with a gradual decline in HSC fitness and regeneration capacity. As a result, the molecular processes governing HSC functionality have to be tightly regulated in order to maintain a correct HSC differentiation towards erythrocytes, megakaryocytes, lymphocytes and myeloid cells.
Macrophages are myeloid cells that act as sentinels of the immune system. Macrophages are found in every tissue of the organism where they detect and destruct foreign pathogens and play other relevant functions for tissue homeostasis. Tissue Resident Macrophages (TRMs) are seeded during embryonic hematopoiesis. Many of these TRMs have the ability to be maintained locally by self-renewal. However, according to the tissue and age, the population of embryo-derived TRMs can be displaced by bone marrow-derived monocytes that differentiate into undistinguishable TRMs. Recent advances demonstrate that TRMs require a specific and niche-dependent lineage-determining transcription factors (LDTFs) expression in order to orchestrate their genetic and epigenetic identity. Still, there are TRMs with unknown key niche signals and LDTFs.
We showed that the Retinoid X Receptors (RXRs) are key TFs for hematopoiesis, including HSCs and embryo-derived TRMs. Specifically, we demonstrated that RXR-deficient HSCs are less quiescent, functionally-defective and lack regeneration capacity. Characterization of the transcriptomic and epigenetic changes in RXR-depleted HSCs revealed chromatin openness and gene upregulation, with acquisition of aged HSC, MYC pathway and alternative splicing signatures. Moreover, HSC RXR depletion led to a myeloid-biased hematopoiesis and, consequently, a lethal age-associated myeloproliferative disorder. This RXR role for myeloid cell development prompted us to study their function in TRMs. While que showed that RXRs are dispensable for embryonic myelopoiesis, we found that they are needed to maintain the populations of certain adult embryo-derived TRMs: serous cavity (peritoneum, pleura and pericardium), alveolar and liver macrophages. Particularly, we demonstrated that RXRs are essential for the neonatal expansion, and adult survival and lipid handling of embryo-derived peritoneal macrophages. We also demonstrated that RXRs are required for alveolar macrophage (AM) maturation, identity and function. To conclude, our findings suggest that the lung niche signals DLL4 and TGF are needed for AM RXRs and core gene expression.
Altogether, the data gathered in this thesis demonstrate the crucial and cell-specific role of RXRs, from preserving HSC dormancy, to maintaining a balanced hematopoiesis, and even for controlling proliferation and survival in peritoneal macrophages, and identity in alveolar macrophages
