Resumen de Papel de la cadena de transporte de electrones mitocondrial en la respuesta aguda a hipoxia de los quimiorreceptores arteriales
- español
La respuesta ventilatoria aguda a la hipoxia es un reflejo mediado por las células glómicas quimiosensoras del cuerpo carotídeo (CC). Esta respuesta es vital para contrarrestar los efectos perjudiciales de la hipoxia y garantizar un suministro adecuado de O2 a los tejidos.
En la última década se han producido avances importantes en la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a la detección aguda de O2 por las células quimiorreceptoras. El modelo de “señalización de mitocondria a membrana” (SMM) postula que reajustes dinámicos en la cadena de transporte de electrones (CTE) mitocondrial tienen un papel esencial en la detección de los cambios en los niveles de O2;
con el complejo mitocondrial IV (CMIV) actuando como sensor y los complejos mitocondriales I (CMI) y III (CMIII) como efectores o señalizadores mediante la acumulación de NADH y H2O2. Estos agentes modulan la actividad de canales iónicos de la membrana plasmática dando lugar a despolarización de las células glómicas, liberación de transmisores y activación de fibras nerviosas aferentes que estimulan el centro respiratorio. En este trabajo se ha profundizado en el estudio del papel del CMI y el CMIV en el modelo SMM mediante la generación de ratones genéticamente modificados y el uso de metodologías de análisis biológico que van desde el nivel molecular al de animal completo. Hemos demostrado que la respuesta a la falta de O2, suprimida en animales deficientes en CMI, puede ser restaurada mediante la expresión transgénica de NDI1 (una NADH deshidrogenasa de levadura). La expresión de NDI1 nos ha permitido mostrar que la actividad NADH deshidrogenasa del CMI, independientemente de su función como bomba de protones, es esencial para la detección aguda de la hipoxia por el CC. Además, nuestros datos indican que, en contra de lo sugerido en otros tipos celulares, la inactivación del CMI o su modificación postranscripcional no participan en la detección aguda de la hipoxia en las células glómicas. Por otro lado, hemos demostrado que la alta sensibilidad a la hipoxia de estas células depende tanto de la expresión de la isoforma atípica COX4I2 del CMIV como de la aceleración de la cadena de transporte de electrones. En su conjunto, nuestros resultados muestran que la especial sensibilidad a la hipoxia aguda de las células glómicas es una propiedad integral de sus mitocondrias debido a la expresión en las mismas de moléculas específicas (enzimas y subunidades atípicas de la CTE). La restauración de la actividad NADH deshidrogenasa mediante la expresión de NDI1 es una estrategia terapéutica prometedora para contrarrestar la disfunción del CMI asociada a enfermedades mitocondriales humanas.
- English
The acute ventilatory response to hypoxia is a reflex mediated by the chemosensory glomus cells of the carotid body (CB). This response is essential to compensate the deleterious effects of hypoxia and ensure adequate O2 supply to tissues. In recent decades, considerable progress has been made in understanding the molecular mechanisms underlying acute O2 sensing by glomus cells. The "mitochondrial-to-membrane signaling" (MMS) model postulates that dynamic changes in the mitochondrial electron transport chain (ETC) of these cells play an essential role in the cellular signaling pathway during acute hypoxia; with mitochondrial complex IV (MCIV) acting as a sensor and mitochondrial complexes I (MCI) and III (MCIII) as effectors accumulating NADH and H2O2. These agents modulate ion channels in the plasma membrane to induce glomus cell depolarization, transmitter release and activation of afferent nerve fibers impinging on the respiratory center. In this work we have further studied the role of MCI and MCIV in the MMS model by generating new genetically modified mouse models and the use of methodologies of biological analysis ranging from the molecular to the whole-animal levels. We have shown that the response to the lack of O2, suppressed in MCI-deficient animals, can be restored by transgenic expression of NDI1 (a yeast NADH dehydrogenase). NDI1 expression has allowed us to show that the MCI NADH dehydrogenase activity, independently of its function as a proton pump, is essential for the acute detection of hypoxia by glomus cells. Furthermore, our data indicate that, contrary to what has been suggested in other cell types, the inactivation of MCI or its post-transcriptional modification are not involved in the acute detection of hypoxia by these cells. On the other hand, we have shown that the high sensitivity to hypoxia of glomus cells depends both on the expression of the atypical COX4I2 isoform of MCIV and on the acceleration of the electron transport chain. Taken together, our results show that the special sensitivity to acute hypoxia of glomus cells is an integral property of their mitochondria due to their expression of specific molecules (enzymes and atypical CTE subunits). Restoration of NADH dehydrogenase activity by expression of NDI1 is a promising therapeutic approach to address MCI dysfunction in human mitochondrial diseases.
