Resumen de De novo development of novel DM1 toxic ncRNA targeting small molecules and its biological evaluation
La distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) es un trastorno neuromuscular incurable causado por las transcripciones tóxicas del gen DMPK. Estos transcritos llevan expansiones de repeticiones CUG en las regiones no traducidas 3¿ (3¿UTR). La complejidad intrínseca y la falta de datos cristalográficos hacen que las regiones de ARN no codificante sean objetivos difíciles de estudiar en el campo del desarrollo de nuevos fármacos. En la DM1, los transcritos tóxicos tienden a estancarse en el interior de los núcleos formando complejos cuerpos de inclusión llamados foci y secuestrando muchos factores de splicing alternativo esenciales como el Muscleblind-like 1 (MBNL1). La mayoría de las características fenotípicas de la DM1 se derivan de la reducida disponibilidad de MBNL1 libre, por lo que muchos esfuerzos terapéuticos se centran en recuperar su actividad regular. Para ello, en la presente tesis, decidimos utilizar como diana terapéutica el ARN CUG, con el fin de liberar MBNL1. Por lo que respecta al diseño de nuevas estructuras, se describe el cribado in-silico mediante técnicas de diseño de fármacos basadas en estructura usando dos premisas diferentes de abordar CUG. Además, se desarrollan vías sintéticas para los candidatos seleccionados basadas en química click. Por último, para evaluar su actividad biológica, se pone a punto un ensayo bioquímico ya descrito, y se utilizan modelos celulares y células musculares derivadas de pacientes para evaluar los candidatos más prometedores. Los resultados obtenidos pueden conducir a posteriores generaciones de ligandos, poniendo de manifiesto un nuevo tratamiento asequible contra la DM1.
