Exploring molecular diversity: there is plenty of room at markush'S

• Autores: Leticia Manén Freixa
• Directores de la Tesis: Jordi Teixidó i Closa (dir. tes.), Roger Tejedor Estrada (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Ramon Llull ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Mestres López (presid.), Ana Belén Cuenca González (secret.), Alejandro Perálvarez Marín (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química e Ingeniería Química por la Universidad Ramón Llull
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Texto completo no disponible (Saber más ...)
• Resumen

  • La estrategia de las etapas iniciales del descubrimiento de fármacos está normalmente basada en un proceso denominado hit-to-lead que implica un extenso estudio entorno a la síntesis de derivados de una molécula original que previamente haya expresado cierta actividad biológica frente a una diana concreta. Por ende, este proceso conlleva la síntesis de muchos análogos que describirían una sublibrería química, la cual generalmente evidencia que estos estudios están muy focalizados alrededor del espacio químico del compuesto original. Aún y así, cuando esta molécula es finalmente patentada, se describe un espacio químico mucho más vasto por medio de estructuras Markush teorizando que algunos de sus derivados puedan presentar también actividad biológica. Sin embargo, la presencia de estas estructuras no implica la síntesis comprobada de toda la biblioteca molecular sino solo una pequeña muestra de la misma.

    Nuestra hipótesis es que hay una gran parte del espacio químico de estas bibliotecas que está sin explorar y puede ocultar posibles candidatos que pueden hasta superar la actividad del hit original. A través de este proyecto, se propone una alternativa que sostiene que una selección racional de pocas moléculas ¿ fundada en el agrupamiento según su similitud química ¿ puede representar de manera más significativa el espacio químico establecido, ofreciendo la posibilidad de explorar regiones desconocidas que podrían ocultar más potencial biológico.

    Después de revisar los últimos fármacos aprobados por la FDA en el período de 2008 a 2020 y la base de datos de moléculas bioactivas de ChEMBL, se ha llevado a cabo una exploración del amplio espacio químico resultante de moléculas pequeñas con propiedades similares a las de los medicamentos para definir nuevos espacios accesible que podrían ocultar actividad. Los resultados obtenidos de siete casos de estudios reales han demostrado que tanto la selección racional como la aleatoria representan más significativamente las bibliotecas combinatorias declaradas en las patentes que las moléculas descritas hasta la fecha.

    Se han desarrollado dos estudios prácticos que implementan esta metodología sugerida para describir mejor el espacio químico del fármaco antipalúdico Tafenoquina y Dacomitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. La exploración del espacio químico de estas dos familias ha llevado a la síntesis racional de siete análogos antipalúdicos y ocho inhibidores de quinasas que han mostrado interesantes actividades inhibidoras.

    Estos resultados demuestran que la aplicación de la quimioinformática para la selección de bibliotecas puede mejorar la capacidad de inspeccionar mejor los conjuntos de datos químicos para identificar nuevos potenciales hits y representar grandes bibliotecas para fines de reposicionamiento.