Diagnosis of hereditary spastic paraplegias and cerebellar ataxias through genomic medicine
- Autores: Patricia Valentina Velez Santamaria
- Directores de la Tesis: Carlos Casasnovas Pons (dir. tes.), Aurora Pujol Onofre (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Pérez Jurado (presid.), José Esteban Muñoz García (secret.), Carmen Espinós (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Esta Tesis Doctoral está dirigida al diagnóstico de las Paraparesias Espásticas Hereditarias (HSP) y las Ataxias Cerebelosas Hereditarias (HCA), dos entidades que comparten mecanismos fisiopatológicos y genes causales. La alta variabilidad clínica y genética de estas dos enfermedades dificulta su diagnóstico, y actualmente cerca del 60% de los pacientes afectados continúan sin un diagnóstico molecular. Nuestra hipótesis es que las HCA y las HSP forman parte de un espectro clínico que abarca formas puras en sus extremos, compartiendo genes causales, mecanismos patogénicos y características fenotípicas, y abarcando algunas formas de otras enfermedades neurohereditaria y que las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) son un enfoque eficaz que permitirá obtener el diagnóstico definitivo en una alta proporción de pacientes y encontrar nuevos genes y variantes, así como nuevas relaciones fenotipo-genotipo.
El objetivo principal es determinar el rendimiento diagnóstico de la WES y WGS en una cohorte de pacientes principalmente esporádica, después de usar un algoritmo de priorización de variantes que integra datos fenotípicos de los pacientes y la interacción de proteínas estructurales y funcionales. Adicionalmente, este enfoque nos permitirá identificar genes candidatos y describir nuevos fenotipos.
Esta Tesis Doctoral es presentada como un compendio de tres estudios que se llevaron a cabo para alcanzar los objetivos mencionados. Una cohorte de 135 pacientes de todas las edades con HSP y/o HCA fue reclutada entre enero de 2017 y diciembre de 2019 por el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y unidades de neurología de diferentes hospitales terciarios españoles. Reclutamos 135 pacientes afectos por HSP y/o HCA, y obtuvimos un diagnóstico molecular por WES de 61% (83 casos). Identificamos 5 casos de CANVAS alcanzando un rendimiento del 65% (88 casos). Tras aplicar la secuenciación del genoma en 16 pacientes con test RFC1 y WES negativo, alcanzamos un rendimiento global del 68% (91 casos). Identificamos 42 variantes nuevas, 17 de ellas validadas funcionalmente, y proporcionamos una nueva asociación genotipo-fenotipo en 14 casos. Utilizando genes de HSP-ataxia establecidos como semilla y aplicando nuestro método de priorización de interactoma, descubrimos 16 genes candidatos que causan enfermedad, y proponemos genes candidatos putativos adicionales. Ampliamos el fenotipo conocido asociado a PCYT2 y describimos nuevas estudios funcionales que proporcionan evidencia de una actividad alterada de PCYT2 en un paciente. Finalmente, describimos una gran familia afectada por una enfermedad neurológica hereditaria asociada a la presencia de una variante extremadamente rara en el dominio N-terminal de GFAP, proponiendo un nuevo modelo patogénico.
