Resumen de Modelos experimentales aplicados al estudio de la eficacia y la seguridad de los antipsicóticos
La esquizofrenia es un trastorno psicótico grave con una prevalencia aproximada del 0,75% que se caracteriza por la presencia de síntomas positivos, negativos y déficits cognitivos. La enfermedad se inicia con una fase prodrómica donde los individuos presentan síntomas subclínicos que evidencian el deterioro funcional. El primer episodio psicótico (PEP) generalmente ocurre entre el final de la adolescencia y el principio de la edad adulta. Una vez diagnosticada sigue un curso fluctuante dando lugar a crisis psicóticas. En cuanto al tratamiento, los antipsicóticos son la única clase de fármacos con eficacia comprobada. No obstante, estos fármacos resultan ineficaces en el tratamiento de algunos de los síntomas de la enfermedad, como los síntomas negativos y los déficits cognitivos. Además, el uso de antipsicóticos conduce a la aparición de efectos adversos en algunos pacientes, entre los que destaca el síndrome metabólico. En la actualidad, no conocemos los mecanismos por los cuales algunos antipsicóticos inducen estas alteraciones metabólicas.
Dado que el tratamiento actual con antipsicóticos presenta efectos secundarios y su efectividad se reduce al control de síntomas positivos, se están desarrollando nuevos fármacos. En base a la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia, el JNJ-46356479 (JNJ), un modulador alostérico positivo de los receptores metabotrópicos de glutamato de tipo 2, podría resultar eficaz en el tratamiento de este trastorno.
La presente tesis doctoral tiene como objetivo profundizar en los mecanismos moleculares involucrados en la aparición del síndrome metabólico inducido por antipsicóticos con el fin último de identificar marcadores predictivos de este efecto adverso, así como evaluar la eficacia del JNJ en distintos modelos experimentales. En concreto, se pretende identificar los cambios de expresión génica en ratón inducidos por el tratamiento antipsicótico que nos permitan hallar procesos biológicos y potenciales genes candidatos relacionados con el desarrollo de alteraciones metabólicas. En cuanto a la eficacia, se busca valorar el efecto neuroprotector y la actividad antiapoptótica del JNJ, en comparación con clozapina, en una línea celular de neuroblastoma humana, así como, evaluar su capacidad para revertir las alteraciones neuropatológicas y cognitivo-conductuales en un modelo animal de esquizofrenia generado mediante la administración postnatal de ketamina.
Los resultados obtenidos indican que los antipsicóticos modifican la expresión de diversos genes involucrados en la regulación de los procesos metabólicos y señalan a EP300 como un gen candidato de las anomalías metabólicas inducidas por estos fármacos. Por otra parte, el tratamiento con JNJ ha demostrado no ser neurotóxico y atenuar la apoptosis, particularmente la activación de caspasa-3 inducida por dopamina y glutamato, en la línea celular de neuroblastoma. Además, el tratamiento con JNJ, administrado en ratones durante la adultez o de forma precoz en etapas correspondientes a la fase prodrómica de la enfermedad, ha mejorado parcialmente los déficits neuropatológicos y los síntomas negativos y cognitivos, mostrando una mayor eficacia que el tratamiento con clozapina.
En conclusión, EP300 y los genes implicados en su red de interacción podrían considerarse genes candidatos para futuros estudios farmacogenéticos del síndrome metabólico inducido por antipsicóticos. Por otro lado, el JNJ podría ser un tratamiento eficaz para la esquizofrenia, aunque serían necesarios más estudios.
