GDFI5, un nou factor secretable regulador del metabolisme. Paper com a "batoquina" en models experimentals, i estudis en humans
- Autores: Laura Campderros Traver
- Directores de la Tesis: Francesc Villarroya Gombau (dir. tes.), Joan Villarroya Terrade (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Sílvia Busquets Rius (presid.), Constanza Moren Núñez (secret.), Josep Antoni Villena Delgado (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
L’obesitat s’ha convertit en les últimes dècades en un greu problema per la salut pública arribant a ser una de les principals causes de morbiditat, incapacitació i mortalitat prematura. Un teixit que pot tenir un paper important en la protecció contra l’obesitat és el teixit adipós marró (TAM). El TAM és un dels principals teixits consumidors d’energia en els mamífers. El TAM, descrit primerament en rosegadors i en nounats ha anat guanyant rellevància la última dècada amb el descobriment de la presència d’aquest i la seva activació front a estímuls de fred en humans adults. Recentment, s’ha descrit un paper secretor del TAM. En resposta a l’activació termogènica el TAM allibera factors que actuen de manera autocrina, paracrina o endocrina reforçant aquesta activació. A aquests factors secretats pel TAM se’ls anomena adipoquines marrons o batoquines. Ara fa aproximadament uns 20 anys sis laboratoris van publicar en poc temps la descripció d’un nou factor secretable de la família del TGFβ, anomenat GDF15. GDF15 és coneguda principalment com una citocina de resposta a estrès. La seva expressió augmenta en resposta tant a situacions d’estrès patològic, com gran varietat de malalties, com en situacions d’estrès fisiològiques com ara durant la gestació. Recentment, s’ha descobert un receptor de GDF15 al cervell, GFRAL. S’ha vist que GDF15 actua a nivell central com a factor anorexigènic. Tot i això, altres estudis postulen que GDF15 té altres accions en teixits perifèrics. En aquesta tesi, s’ha identificat el factor GDF15 com una adipoquina marró o batoquina, alliberada pels adipòcits marrons i beix en resposta a l’activació termogènica d’aquestes cèl·lules. S’ha determinat la via adrenèrgica β3 com la responsable de l’augment de l’expressió i secreció de GDF15 en resposta a l’estímul termogènic, i s’han trobat implicades proteïnes d’aquesta via com la PKA i adipoquines marrons prèviament identificades, com FGF21. A més a més, s’ha observat que el GDF15 produït pels adipòcits té afectes en els macròfags residents dins del teixit, reprimint-ne la inflamació. Aquests resultants suggereixen que la secreció de GDF15 per part dels adipòcits marrons pot ser un mecanisme per regular localment l’activitat pro-inflamatòria dels macròfags associada amb una millora de l’activitat del teixit adipós marró. Paral·lelament, s’han realitzat diferents estudis sobre GDF15 en poblacions humanes. S’ha vist com GDF15 augmenta en patologia mitocondrial en nens i s’han determinat els miotubs com les cèl·lules responsables d’aquest augment. També s’han analitzat els nivells circulants de GDF15 durant el desenvolupament postnatal, observant una possible associació entre aquests nivells i el pes dels nounats en el moment del naixement. Per últim, s’ha avaluat la resposta de GDF15 a un exercici intens; s’ha vist un dràstic augment de GDF15 circulant en atletes no professionals en acabar la marató de Barcelona del 2017, que era totalment revertit dos dies després de la realització de la cursa. En més d’un dels estudis s’ha observat un paral·lelisme entre els nivells de GDF15 i els nivells d’FGF21, tot i això sembla ser que aquestes dues proteïnes que sovint augmenten en paral·lel actuen a través de vies totalment independents. En resum, en aquesta tesi hem estudiat la proteïna GDF15 en situacions molt diverses; patològiques i fisiològiques, sistèmiques i locals i en models humans i de ratolí. GDF15 sembla ser una important proteïna reguladora del metabolisme, amb efectes molt diversos en funció de teixit i condició. Regula la termogènesi localment en el teixit adipós, esta implicada en el desenvolupament post-natal actuant a nivell central i respon a situacions d’estrès tant patològiques (patologia mitocondrial) com fisiològiques (exercici). És necessari, però, seguir investigant per tal d’entendre els mecanismes i la importància biològica de GDF15 en cadascuna d’aquestes situacions.
