Lesiones premalignas y carcinoma escamoso de la cavidad oral: Contextos clínicos - patológicos, alteraciones moleculares y métodos de detección precoz
- Autores: Vivencio Jorge de la Oliva Alfonso
- Directores de la Tesis: David Bartrés Faz (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep F Ramirez Ruz (presid.), Margarita Alberola Ferranti (secret.), Enrique Lerma Puertas (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Las lesiones premalignas orales (OPML) suelen afectar zonas extensas y a la vez multifocales, presentando una alta morbilidad para los pacientes. Factores de riesgo conocido como el tabaco y alcohol han sido establecidos como causa principal de un grupo importante de pacientes, pero últimamente, se ha visto un aumento significativo de este tipo de lesiones en pacientes no fumadores, siendo muy poco conocidas las alteraciones moleculares subyacentes a la progresión neoplásica de las lesiones premalignas orales de los pacientes sin hábitos tóxicos. En ocasiones se desarrollan múltiples carcinomas primarios en la cavidad oral, atribuyéndose a un efecto de cancerización del campo. Diferenciar un segundo tumor primario de la recurrencia de un tumor puede cambiar el manejo del paciente. El virus del papiloma humano (VPH) presenta una alta relación en los carcinomas de células escamosas de orofaringe (OPSCC) y muestran una biología distintiva con características epidemiológicas, clínicas y pronosticas diferentes a las del OPSCC VPH negativo, con una respuesta mejorada al tratamiento y con la supervivencia en comparación con los tumores negativos al VPH. A pesar de este mejor pronóstico, alrededor del 10% al 25% de los pacientes sufrirán una recurrencia de la enfermedad dentro de los 5 años de tratamiento y otra parte de los pacientes morirá a causa de la enfermedad; por tanto, la determinación del estado del VPH es crucial para discriminar entre los tumores relacionados con el VPH de los que no lo están.
Hipótesis estudio 1: El estudio histopatológico y la correlación con las alteraciones moleculares de las lesiones premalignas extensas o multifocales en la cavidad oral ayudarán a la comprensión del complejo proceso de carcinogénesis. Además, la comparación de las alteraciones de las lesiones relacionadas con el hábito tabáquico y las que tienen lugar en pacientes sin hábitos tóxicos ampliará el conocimiento de este segundo grupo de pacientes tan poco estudiado.
Hipótesis estudio 2 La distinción entre un segundo carcinoma primario y una recidiva tumoral puede tener implicaciones para determinar la estrategia de tratamiento y control clínico para cada paciente. El análisis de un panel de genes por secuenciación masiva podría ser útil para detectar clonalidad y diferenciar estas dos situaciones clínicas.
Hipótesis estudio 3 La citología líquida por cepillado de las lesiones orales y orofaríngeas puede ser una herramienta útil para el diagnóstico precoz de los carcinomas de cavidad oral y orofaríngeos y para determinar su relación con el VPH. Esta técnica también podría ser útil para la evaluación de la respuesta al tratamiento y el seguimiento clínico de los pacientes.
Estudios realizados y resultados obtenidos: Artículo publicado 1 (Estudio 1): Oral premalignant lesions of smokers and nonsmokers show similar carcinogenic pathways and outcomes. A clinicopathological and molecular comparative analysis.
Oral Pathology and Medicine (2021) 50 (83), 280 – 286.
El objetivo de este estudio es comprender y comparar las características clínicopatológicas y moleculares de las lesiones orales premalignas (LOP) de pacientes no fumadores y de pacientes fumadores a partir de los cuales se han desarrollado uno o varios carcinomas escamosos orales (CEO).
Se incluyeron 81 pacientes que presentaban LOP extensas y / o multifocales, donde se investigaron la presencia de VPH y VEB mediante PCR e hibridación in situ respectivamente. Se realizaron estudios citogenéticos mediante arrays de hibridación genómica comparada (aCGH) en 30 lesiones secuencialmente progresivas, así como se investigó la expresión de p53 mediante inmunohistoquímica.
El estudio incluyó 41 hombres y 40 mujeres, con edades comprendidas entre los 32 y los 93 años (mediana 64); 43 (53%) eran fumadores. Los no fumadores eran con mayor frecuencia mujeres con una edad media de 68 años, mientras que los fumadores eran hombres con una edad media de 60 años (p = 0,005). La determinación de los VPH y VEB fueron negativos en todos los casos. Las alteraciones citogenéticas más tempranas y consistentes tanto en no fumadores como en fumadores consistió en pérdida de heterozigocidad (LOH) y pérdidas de locus que alberga genes supresores de tumores. Progresión a displasia de alto grado y CEO mostró una adición progresiva de LOH, pérdidas de genes supresores de tumores y ganancias oncogénicas.
Nuestro estudio mostró que los pacientes no fumadores son en su mayoría mujeres de edad avanzada y muestran vías de carcinogénesis similares a los pacientes fumadores.
Estudio 2: Multiple primary carcinomas in the oral cavity: New insights into clinicopathological and molecular characteristics Oral Diseases (enviado a publicar, en revisión).
El estudio tuvo como objetivo reportar nuestra serie de pacientes con múltiples tumores primarios en la cavidad oral y analizar los resultados de un pequeño número de segundos tumores primarios y recurrencias tumorales utilizando un panel de genes por secuenciación masiva (NGS), para explorar su utilidad para establecer el diagnóstico diferencial entre ambas situaciones.
Desde 2000 hasta 2016, 501 pacientes fueron diagnosticados de carcinoma escamoso oral (CEO) en nuestro hospital. Entre estos, 43 pacientes (8,6%) desarrollaron dos o más tumores primarios. Los CEO múltiples primarios afectaron con mayor frecuencia a mujeres mayores y aparecieron preferentemente en la lengua. El análisis del panel de genes por NGS mostró un perfil molecular totalmente diferente entre los primeros tumores (tumores índices) y los segundos tumores primarios, mientras que en los tumores índice y sus recidivas tumorales se encontraron alteraciones moleculares comunes, compatibles con clonalidad.
En conclusión, nuestro trabajo ha mostrado que los CEO múltiples primarios son frecuentes, especialmente en mujeres de edad avanzada. El análisis de un panel de genes por NGS puede ser útil para diferenciar los segundos tumores primarios de las recidivas tumorales.
Artículo 2 (Estudio 3): Accuracy of liquid-based brush cytology and HPV detection for the diagnosis and management of patients with oropharyngeal and oral cancer.
Clinical Oral Investigations (aceptado, pendiente de publicación) El objetivo del presente estudio es evaluar la utilidad de la citología con cepillo en base líquida para el diagnóstico de malignidad y detección del VPH en pacientes con sospecha de carcinoma orofaríngeo y oral, así como para el diagnóstico de persistencia tumoral después del tratamiento.
Se incluyeron 75 pacientes con sospecha de carcinoma escamoso de orofaringe o cavidad oral. Se analizaron dos grupos de estudio diferentes según la fecha de recogida de la muestra: 1) durante la primera exploración endoscópica y 2) en la primera endoscopia de control tras el tratamiento del carcinoma escamoso. Se evaluaron la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo, el valor predictivo negativo y la precisión para el diagnóstico de malignidad, así como para la detección del ADN del VPH en citologías en base líquida, extraídas con cepillado.
Antes del tratamiento, la citología mostró una sensibilidad del 88%, una especificidad del 100% y una precisión diagnóstica de malignidad del 88%. Después del tratamiento, la citología mostró una sensibilidad del 71%, una especificidad del 77% y una precisión diagnóstica de malignidad del 75%. La detección del ADN del VPH en muestras de citología mostró una sensibilidad del 85%, una especificidad del 100% y una precisión diagnóstica del 91% antes del tratamiento y una precisión diagnóstica del 100% después del tratamiento.
Conclusiones: La citología de base líquida extraídas mediante cepillado mostró una alta precisión para el diagnóstico de CEO y orofaríngeo antes del tratamiento, pero su valor disminuye después del tratamiento. Sin embargo, es altamente útil para la detección del ADN del VPH, así como para monitorizar los pacientes después del tratamiento.
Nuestro trabajo muestra una relevancia clínica al demostrar que las muestras de citología extraídas por cepillado son fiables para la detección del ADN del VPH antes y después del tratamiento y pueden ser un método útil para incorporar en las guías clínicas para la determinación de los carcinomas asociados al VPH.
Conclusiones: Estudio 1 1. Las lesiones premalignas orales extensas y/o multifocales que han desarrollado uno o más carcinomas escamosos orales (CEO) se presentan en nuestro medio en pacientes con hábito tabáquico y enólico, más frecuentemente varones, y en pacientes sin hábitos tóxicos, más frecuentemente mujeres de edad avanzada.
2. El virus del papiloma humano (VPH) no está usualmente asociado a las lesiones premalignas y el desarrollo de CEO en nuestro medio.
3. Los arrays de hibridación genómica comparada (aCGH) han evidenciado cambios citogenéticos iniciales consistentes en deleción heterocigota de genes supresores de tumores en fases iniciales de la carcinogénesis, que se correlacionan con cambios histológicos de hiperplasia verrucosa y displasia de bajo grado. Se evidencia una progresión de las alteraciones citogenéticas en relación con la progresión del grado histológico de la lesión displásica. La adquisición de ganancias de oncogenes se ha evidenciado en lesiones displásicas de alto grado y CEO invasivo.
4. No se han evidenciado diferencias moleculares entre las lesiones premalignas y CEO en los pacientes con hábito tabáquico/enólico y pacientes sin hábitos tóxicos. Tampoco se ha evidenciado diferencias en la supervivencia relacionada con la enfermedad de los pacientes con CEO entre pacientes con y sin hábitos tóxicos.
Estudio 2 5. Los primeros tumores (tumores índices), así como los tumores múltiples primarios,han sido más frecuentemente CEO en estadio I y localizados en la lengua.
Los pacientes con múltiples tumores primarios presentan un alto índice de recidivas tumorales y baja superviviencia relacionada con la enfermedad.
El análisis de paneles de genes por secuenciación masiva (NGS) pueden ser útiles para detectar clonalidad y distinguir un segundo tumor primario de una recidiva tumoral.
Estudio 3 Las muestras citológicas extraídas de la cavidad oral y orofaringe mediante cepillado resultan útiles para el diagnóstico rápido y precoz del CEO y orofaríngeo (precisión diagnóstica del 88%). Después del tratamiento, la precisión del diagnóstico de persistencia tumoral mediante estudio de citología exfoliativa oral es inferior (75%).
Las muestras citológicas extraídas de la cavidad oral y orofaringe mediante cepillado resultan útiles para la detección del virus del papiloma humano (VPH), en pacientes con CEO y de orofaringe (precisión diagnóstica entre el 91 y el 100%).
