Contribution of hypoxia inducible factor, HIF1α, to vascular inflammation and remodeling in giant cell arteritis (GCA) effects of GM-CSF receptor blockade on HIF1α stabilization

• Autores: Roser Alba Rovira
• Directores de la Tesis: María Cinta Cid Xutglà (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Hynda K. Kleinman (presid.), Manuel Juan Otero (secret.), Julián Aragonés López (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Reumatología
    • Patología
      • Inmunopatología
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• Resumen

  • La fisiopatología de la arteritis de células gigantes (ACG) aún no se conoce por completo. Además el tratamiento actual se basa en los glucocorticoides junto con sus conocidos efectos adversos. Por ésta razón es importante entender mejor la fisiopatología para poder encontrar nuevas terapias. La arterias de pacientes que padecen ACG experimentan un engrosamiento y remodelado de la pared vascular debido al infiltrado inflamatorio. Estos cambios promueven la angiogénesis en el tejido, una de las principales consecuencias de la hipoxia, mediada por HIFla. La inflamación e HIF1o están estrechamente relacionados mediante diversas vías de señalización y recientemente se han descrito varias moléculas inflamatorias cómo capaz de estabilizar HlFlo. Además en la ACG se han visto aumentados varias moléculas diana de HIF (VEGFA, ET-1...) y también inductores de HIF (IL1¡3, IL6 ... ). Además, las células musculares vasculares lisas {VSMC) son capaces de expresar HIFla y se han descrito cómo participantes en los procesos que suceden en la fisiopatología de la enfermedad. Es importante destacar que las VSMC juegan un papel importante en la ACG dónde adquieren una función proinflamatoria (expresión de quimosinas, c1tosinas, y moléculas de adhesión) y se diferencian a miofibroblastos implicados en la hiperplasia intimal.

    Por todo esto y dado que los ratones con HlFla estabilizado en los precursores de células presentes en la pared vascular presentan una enfermedad parecida a una vasculitis, es razonable que HIFlo tenga un rol importante en el desarrollo y/o mantenimiento de la inflamación en la ACG.

    En esta tesis se demuestra la falta de oxígeno (hipoxia) y la presencia de HIFlo en las lesiones de ACG. HIFlo se encuentra principalmente en la capa media de la pared vascular dónde se encuentran las VSMC. También se demuestra que las VSMC cuándo se encuentran bajo un mlcroambiente inflamatorio son capacees de estabilizar los niveles de HIFlo y de aumentar los niveles de genes diana. Cuándo estabilizamos in­vitro HIFla en las VSMC éstas cambian su expresión de diversos genes y proteínas, implicados en el remodelado vascular (ET-1), la angiogénesis (VEGFA, CXCL8 and IL6) y la quimiotaxis (CCL2, CCLS, CXCL12 and CXCL8). Cuando ciertas citosinas (GM-CSF, IL113 y TNFa) se inhiben dentro del microambiente inflamatorio los niveles de HIFlo disminuyen. Más en detalle, la inhibición del receptor del GM-CSF mediante el uso de mavrilimumab, disminuye ciertos inductores de HIFlo (IL6, IL113, IFNy y TNFa) y también algunos genes diana de HIFla {ll6, VEGFA).

    En conclusión, en esta tesis se demuestra que HIFlo juega un papel importante en la fislopatologia de la ACG e hipotetizamos que GM-CSF y HIFla están estrechamente relacionados en ésta enfermedad.