Resumen de Bacilos gram negativos multirresistentes: Factores de riesgo y estrategias de tratamiento y control
Los bacilos gramnegativos (BGN) son responsables de la mayoría de las infecciones asociadas a los cuidados sanitarios (IACS), incluidas las infecciones del tracto urinario (ITU), las infecciones intraabdominales (IIA) y la neumonía adquirida en el hospital (NIH). Las infecciones causadas por estas bacterias tienen ciertas características que son motivo de especial preocupación; en particular, los BGN son altamente adaptativos y poseen múltiples mecanismos de resistencia a los antibióticos (RA). Así, las enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación (ERC3G), como por ejemplo las productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), las enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE), como Klebsiella pneumoniae productora de KPC u OXA-48, y Pseudomonas aeruginosa multirresistente (MDR), extremadamente resistente (XDR) o panresistente, son una prioridad crítica en el desarrollo de nuevas terapias antibióticas.
La creciente RA objetivada en la última década en ausencia de antibióticos efectivos, con dudosa efectividad o con potencial toxicidad, como por ejemplo los aminoglucósidos o la colistina, han dificultado enormemente la selección de la terapia empírica. Se ha demostrado que la antibioticoterapia inicial inadecuada se asocia con un aumento de la mortalidad, y con un aumento de la estancia y de los costes hospitalarios, de ahí que el reconocer los (FR) de adquisición de estos microorganismos resistentes sea de especial importancia. En base a estudios realizados con anterioridad se han podido determinar algunos de los principales FR para la adquisición de una infección por alguna de estas bacterias como por ejemplo el ingreso en UCI, la utilización de antibióticos de amplio espectro y la cirugía. Sin embargo, la RA varía según la bacteria, la especie y la clase de antimicrobiano, y tanto los patrones de resistencia como los FR de adquisición de MDR están sujetos a cambios.
Un gran número de pacientes con IIA desarrollan estados avanzados de la infección, y en estos casos la mortalidad es elevada. Algunos de los motivos más importantes en el fracaso son el incremento de resistencias bacterianas, el tratamiento empírico inapropiado, y el mal control del foco de la infección. Por ello, uno de los objetivos de la presente tesis doctoral fue determinar y actualizar los FR de adquisición de gérmenes resistentes a los antimicrobianos en las IIA y el impacto que éstos tienen sobre la mortalidad. Para determinar los FR de MDR en el foco abdominal diseñamos un estudio retrospectivo de todos los pacientes adultos con infecciones intraabdominales bacteriémicas ingresados de forma consecutiva en un periodo de 10 años en un hospital universitario. Con este estudio pudimos establecer los FR relacionados con la adquisición de gérmenes resistentes a los antimicrobianos en pacientes con IIA confirmando el papel de la cirrosis hepática, la inmunosupresión, la antibioterapia previa, la instrumentación biliar, el origen nosocomial de la infección y el shock como factores pronósticos, si bien no se pudieron determinar los FR concretos para ERC y P. aeruginosa MDR debido a su escasa representación en la muestra. En términos de pronóstico, el control del foco siguió siendo de suma importancia, y la presencia de gérmenes MDR (fuera del foco biliar) fue un factor pronóstico determinante de mala evolución clínica.
Afortunadamente, en los últimos años se han desarrollado nuevos agentes con actividad frente a estos BGN resistentes. Ejemplo de ello son ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI), ceftolozano-tazobactam (TOL-TAZ), meropenem-vaborbactam, imipenemcilastatina- relebactam o cefiderocol. Estos fármacos relativamente nuevos han supuesto un avance en el tratamiento de las infecciones por gérmenes MDR comparable al de la era de los carbapenémicos. CAZ-AVI es un fármaco potencial para el tratamiento de enterobacterales que producen BLEE, Klebsiella pneumoniae productoras de AmpC, y carbapenemasas KPC y OXA-48, además de Pseudomonas aeruginosa. TOL-TAZ es una opción para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a carbapenémicos (no productora de carbapenemasas), y que presenta cierta actividad frente a los enterobacterales productores de BLEE. CAZ-AVI y TOL-TAZ fueron algunos de los primeros antibióticos de este nuevo grupo de fármacos en ser aprobados y comercializados, de ahí que hoy en día la experiencia acumulada en el tratamiento de BGN MDR con estas combinaciones de cefalosporina de 3ª generación e inhibidor de β-lactamasas es más amplia que con el resto de los antibióticos mencionados. No obstante, la experiencia clínica continúa estando limitada a pacientes incluídos en ensayos clínicos y a algunas series de casos que han sido publicadas recientemente.
Así, otra de las razones para la realización de la presente tesis doctoral fue contribuir con nuestra experiencia en la práctica clínica real en el tratamiento de infecciones por ERC y P. aeruginosa MDR y XDR con CAZ-AVI y TOL-TAZ, y describir las características clínicas, microbiológicas y los desenlaces clínicos de estos pacientes. En el caso de CAZ-AVI se llevaron a cabo dos estudios, ambos de forma restrospectiva, de aquellos pacientes con infecciones por EPC OXA-48 o P. aeruginosa MDR o XDR que habían recibido tratamiento con CAZ-AVI. Los resultados sugirieron que CAZ-AVI era un antibiótico eficaz y seguro en el tratamiento de estas infecciones. Con estos resultados se podría contribuir a sentar las bases para llevar a cabo otros estudios con un mayor número de pacientes y establecer recomendaciones definitivas para el tratamiento óptimo de las infecciones por ERC y P. aeruginosa MDR y XDR y el papel de CAZ-AVI en ello.
En el caso de TOL-TAZ, se llevó a cabo un estudio restrospectivo multicéntrico en pacientes con infecciónes respiratorias bajas (neumonía y bronquitis) producidas por P. aeruginosa MDR o XDR con el fin de evaluar la eficacia de diferentes dosis de TOLTAZ considerando la concentración mínima inhibitoria (CMI). El diseño del estudio se basó en un modelo farmacocinético (PK) que demostró que doblar la dosis estándar de TOL-TAZ tenía ≥ 90% de probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinámico (50% ƒT> CMI) en el plasma y el líquido de revestimiento epitelial (ELF). Los principales resultados mostraron que una CMI ≤2 mg/L para P. aeruginosa se asoció con una mayor eficacia y que la mortalidad más baja se observó en aquellos pacientes que recibieron una dosis doble de TOL-TAZ para tratar cepas con una CMI ≤2 mg/L.
Otras estrategias además del desarrollo de nuevas moléculas es la implementación de medidas higiénicas que eviten la propagación de los BGN MDR, como el lavado de manos, la limpieza y desinfección de superficies, las precauciones de contacto y la descolonización. Con respecto a esta última, la descolonización del tracto digestivo (DTD) es una de las intervenciones más discutidas en el control de infecciones ya que, a día de hoy, no existe evidencia suficiente para proporcionar recomendaciones a favor o en contra. Aprovechando un brote de K. pneumoniae KPC en nuestro centro se llevó a cabo un estudio de intervención con el fin de evaluar los factores asociados con la erradicación a corto plazo del estado de portador rectal, prestando especial énfasis en el papel de un régimen de antibióticos orales no absorbibles (ANA) basado en colistina y amikacina, y un probiótico. Los resultados del estudio demostraron que en los portadores rectales de K. pneumoniae KPC, la descolonización con un régimen de ANA no fue eficaz para aumentar la tasa de erradicación al mes de seguimiento. Sin embargo, la administración de un probiótico durante 20 días después de la conclusión del régimen de ANA sí se asoció con una tasa de erradicación numéricamente más alta, particularmente en pacientes que recibieron antibióticos sistémicos después del diagnóstico de portador rectal. Este estudio respalda las recomendaciones actuales contra el uso sistemático de ANA en pacientes colonizados por BGN MDR, pero abre las puertas a examinar la eficacia de los probióticos después de un régimen de ANA, particularmente en aquellos pacientes colonizados que deben recibir antibióticos sistémicos.
