Antibody signatures in plasmodium falciparum and helminth infections: Immune deviation, serological diagnosis and vaccine responses
- Autores: Rebeca Santano García
- Directores de la Tesis: Carlota Dobaño Lázaro (dir. tes.), Gemma Moncunill Piñas (codir. tes.), Jordi Vila Estapé (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Yazdanbakhsh (presid.), Ana Requena Mendez (secret.), Faith Osier (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
Introducción Algunos de los agentes infecciosos que afectan a la mayor proporción de la población mundial son Plasmodium falciparum y los helmintos como los helmintos transmitidos por el suelo (STH, por sus siglas en inglés) y Schistosoma spp. La distribución geográfica de estos parásitos tiene una gran superposición, particularmente en África subsahariana, lo cual hace que las coinfecciones con ambos tipos de parásitos sean muy frecuentes. El control y, en última instancia, la eliminación de estas infecciones conlleva una coordinación de esfuerzos dirigidos a varios frentes, como el diagnóstico adecuado y el desarrollo de vacunas eficaces que prevengan estas infecciones en primer lugar. Para lograrlo, uno de los elementos clave es comprender las respuestas inmunitarias naturales y protectoras frente a las enfermedades infecciosas y los factores que las desvían. Los anticuerpos juegan un papel central en la inmunidad a las enfermedades infecciosas y las vacunas. Proporcionan información valiosa sobre la exposición histórica, el estado actual y la susceptibilidad a prospectivas infecciones y enfermedades. Por lo tanto, al estudiar las respuestas de anticuerpos a estas infecciones y a las vacunas podemos identificar mecanismos beneficiosos a potenciar y negativos a evitar. En este esfuerzo, es crucial considerar la posible interferencia entre organismos con diferentes requisitos inmunológicos, como P. falciparum y helmintos, ya sea durante las coinfecciones actuales o como resultado de exposiciones repetidas. Como patógeno intracelular, las respuestas inmunitarias protectoras frente a P. falciparum se caracterizan inicialmente por citocinas inflamatorias con perfil de linfocitos T auxiliares tipo 1 (TH1) y la producción de anticuerpos con propiedades citofílicas, principalmente inmunoglobulina (Ig) G1 e IgG3. Por el contrario, las IgG2 e IgG4 no citofílicas se han asociado principalmente con el riesgo. En el caso de los helmintos, la respuesta inmunitaria protectora prototípica se caracteriza por citocinas de células T auxiliares de tipo 2 (TH2) y la producción de anticuerpos IgE. Sin embargo, los helmintos tienen potentes efectos inmunomoduladores, lo que resulta en un cambio a un fenotipo de células T auxiliares reguladoras (TREG), como lo demuestra el predominio de las citocinas reguladoras en infecciones crónicas y la producción de IgG4. Esta respuesta reguladora atenúa las respuestas TH1 y TH2 y se cree que afecta no solo a los antígenos de helmintos sino también a los de otras infecciones.
Hipótesis La hipótesis principal de esta tesis doctoral es que los fenómenos de desviación inmunitaria alteran la cantidad y calidad de las respuestas de anticuerpos, afectando la inmunidad naturalmente adquirida (NAI, por sus siglas en ingés) a patógenos y la respuesta a vacunas. La desviación inmunitaria puede deberse a la exposición previa y a las coinfecciones actuales con patógenos que inducen diferentes tipos de respuestas inmunitarias, como P. falciparum y helmintos. La hipótesis secundaria es que las respuestas de anticuerpos a antígenos de parásitos son biomarcadores útiles para el diagnóstico y para medir la exposición en el contexto de la medicina del viajero y las estrategias de control y eliminación de enfermedades para parásitos de importancia para la salud mundial.
Objetivos El objetivo principal de esta tesis doctoral es caracterizar el fenómeno de la desviación inmunitaria en términos de respuestas de anticuerpos en el contexto de exposición pasada y coinfección actual por P. falciparum y helmintos, y en la respuesta a la vacuna antipalúdica RTS,S/AS01E. El objetivo secundario es evaluar el rendimiento de la serología de IgG específica contra P. falciparum y helmintos y las respuestas de IgE total como marcadores de diagnóstico y exposición.
Materiales, métodos y resultados Los resultados de esta tesis se presentan en formato de tres artículos. La principal metodología empleada en esta tesis es la tecnología de matriz en suspensión cuantitativa (qSAT, por sus siglas en inglés) de Luminex, que permitió medir los niveles de anticuerpos contra un panel de antígenos de P. falciparum y helmintos en formato multiplex. El Artículo 1 aborda el objetivo de definir la utilidad de la serología de anticuerpos como marcadores de diagnóstico y exposición. Niveles de IgG contra algunos antígenos de P. falciparum, STH y Schistosoma spp. demostraron la capacidad de detectar infecciones actuales y diferenciar a los niños y adultos que viven en un área endémica para ambos tipos de parásitos en el sur de Mozambique de las personas que nunca estuvieron expuestas a estos parásitos. En el Artículo 2, la información proporcionada por la serología de IgG contra ese mismo panel de antígenos y por métodos de diagnóstico microscópico y molecular se utilizó para considerar tanto la exposición pasada como las infecciones actuales con P. falciparum y helmintos. Se observó que los niños y adultos del sur de Mozambique coexpuestos/coinfectados con estos parásitos tenían respuestas de IgG antígeno específicas más altas y contra un mayor número de antígenos, y de IgE total más altas, en comparación con los individuos expuestos/infectados con un solo tipo de parásito. Además, hubo una asociación positiva entre la exposición/infección por P. falciparum y la exposición/infección por helmintos o el número de especies de helmintos y viceversa. Además, los niños coexpuestos/coinfectados tendían a tener una mayor parasitemia por P. falciparum que los expuestos/infectados por separado. Finalmente, en el Artículo 3, evaluamos la implicación de la NAI y diferentes subclases de inmunoglobulina G (IgG) en la protección inducida por la vacuna contra la malaria RTS,S/AS01E en un ensayo clínico de fase 3. Según análisis multivariables y de múltiples marcadores, la inmunización con la vacuna contra la malaria RTS,S/AS01E en bebés y niños africanos se asoció con protección principalmente para IgG3 seguida de IgG1 e, inesperadamente, IgG4 contra antígenos no relacionados con la vacuna, mientras que IgG2 se asoció con riesgo a malaria y susceptibilidad a la malaria clínica. Además, la vacunación con RTS,S/AS01E también afectó a la NAI y se asoció con un aumento de las respuestas de anticuerpos principalmente asociadas con protección.
Conclusiones • Los anticuerpos contra MSP2 de P. falciparum, NIE de S. stercoralis y MEA de Schistosoma spp., son capaces de detectar con precisión la infección actual con esos parásitos en una población endémica del sur de Mozambique, y diferenciar esta población de una población no endémica, lo que sugiere su utilidad diagnóstica en el contexto de la vigilancia, control y eliminación de infecciones, y como marcadores de exposición para medicina del viajero. Además, la mayoría de los antígenos de P. falciparum y helmintos analizados son marcadores aceptables de exposición cuando se comparan con la población no endémica.
• La coexposición/coinfección con P. falciparum y helmintos se asocia con mayores respuestas de anticuerpos a ambos parásitos y probablemente con una mayor parasitemia de P. falciparum, lo que sugiere que las asociaciones positivas entre exposición/infección a ambos tipos de parásitos reflejan una mayor exposición y, muy probablemente, mayor susceptibilidad a la infección en hospedadores coexpuestos/coinfectados.
• El patrón de anticuerpos IgG citofílicos y no citofílicos adquiridos naturalmente contra P. falciparum depende del antígeno, y ambos tipos de respuestas IgG pueden estar involucrados en la protección mediada por la vacuna RTS,S/AS01E en el ensayo de fase 3. Las respuestas de anticuerpos a algunos antígenos no relacionados con la vacuna que son diana de la NAI aumentan después de la inmunización con RTS,S/AS01E y están asociados con la protección contra la malaria, lo que sugiere que pueden ser candidatos prometedores para vacunas multivalentes de segunda generación.
