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Síntesis de hidroxiaminoácidos conformacionalmente restringidos, análogos de aminoácidos naturales

  • Autores: Miguel Angel Fernández Recio
  • Directores de la Tesis: Alberto Avenoza Aznar (dir. tes.), Jesús Manuel Peregrina García (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad de La Rioja ( España ) en 2000
  • Idioma: español
  • ISBN: 84-688-1432-6
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Pedrosa Sáez (presid.), María del Mar Zurbano Asensio (secret.), Jordi Frigola (voc.), Francisco Javier Sardina López (voc.), Juan Carlos Carretero Gonzálvez (voc.)
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en: Dialnet
  • Resumen
    • español

      Los péptidos y proteínas son biopolímeros constituidos por aminoácidos que desempeñan un importante papel en el funcionamiento metabólico de células y órganos. Actualmente, uno de los campos más creativos de la Química Orgánica consiste en la síntesis de aminoácidos análogos de los naturales, que puedan incorporarse en la estructura de péptidos bioactivos. De forma particular, los a-aminoácidos hidroxilados han recibido considerable atención durante los últimos años. Una parte de este interés radica en que se encuentran formando parte de glicoconjugados, compuestos que intervienen en numerosos procesos biológicos vitales para los seres vivos.

      El principal objetivo que se desarrolla en la tesis doctoral es la síntesis de hidroxi-a-aminoácidos análogos conformacionalmente restringidos de aminoácidos naturales, basándose en la reacción de Diels-Alder, que permite controlar la estereoquímica y generar el anillo de ciclohexano que proporciona la rigidez conformacional.

      En primer lugar, se desarrolla la síntesis de todos los posibles hidroxiciclohexano-a-aminoácidos, en sus formas racémicas y alguno de ellos en forma enantioméricamente pura, a través de la reacción de Diels-Alder de 2-acilaminoacrilatos frente a distintos dienos, como 1,3-butadieno, dieno de Danishefsky y metoxi-1,3-butadienos. A partir de transformaciones estereoselectivas de los distintos aductos de Diels-Alder conseguidos, se obtienen los correspondientes aminoácidos hidroxilados en todas las posiciones del ciclohexano: 3-hidroxiciclohexano-a-aminoácidos, análogos de homoserina conformacionalmente restringidos, 2-hidroxiciclohexano-a-aminoácidos, análogos de serina y 4-hidroxiciclohexano-a-aminoácidos.

      Por último, a partir de intermedios generados en las síntesis de los anteriores aminoácidos, se han obtenido varios compuestos azabicíclicos, entre los que están análogos de los aminoácidos prolina e hidroxiprolina. Precisamente, aprovechando la estructura 7-azabicíclica creada, también se realizó una síntesis formal de la epibatidina, un alcaloide que posee una actividad analgésica entre 200 y 400 veces superior a la morfina, en forma enantioméricamente pura.

      Además, se han obtenidos numerosos productos intermedios que poseen un gran interés para su utilización en posteriores proyectos de investigación, como son:

      - Epoxiciclohexanos, sobre los que realizar reacciones de apertura dirigidas.

      - Productos cíclicos alílicos, que pueden ser sustratos de reacciones de sustitución nucleófila y análogas, catalizadas por paladio.

    • English

      The a-amino acids are a very important class of molecules in the metabolism, since they are constituent parts of peptides and proteins. Over the last few years, the synthesis of new non-proteinogenic a-amino acids has received an increasing interest, specially the synthesis of conformationally restricted analogues of natural amino acids. These amino acids are very different from their natural equivalents, due to the conformational rigidity which the quaternary a-carbon can give to the peptidic bond. Such amino acids could be incorporated into the structure of bioactive peptides, giving the corresponding analogues, known as peptidomimetics and pseudopeptides which have alteredl properties and biological activity.

      Furthermore, the incorporation of a hydroxyl group in a predetermined position of the amino acid opens the way to new families of products with interesting perspectives in the field of Glycobiology, a topic of growing interest.

      The work of the Doctoral Thesis is focused in the racemic and asymmetric synthesis of non-natural hydroxy quaternary a-amino acids, by means of the Diels-Alder reaction of 2-acylaminoacrylates and different dienes, such as 1,3-butadiene and Danishefsky¿s diene. After further stereoselective transformations, some cyclohexane and azabicycle hydroxy amino acids, analogues of the natural serine, proline and threonine have been synthesised.

      The first aim was the synthesis of 3-OH-cyclohexane-a-amino acids. The cycloadducts from the Diels-Alder reaction with 1,3-butadiene were functionalised by means of intramolecular reactions, giving two enantiomerically pure isomers analogues of homoserine.

      The next step was to synthesise hydroxylated amino acids in different positions of the cyclohexane ring. After trying alternative methodologies, incluiding the use of different oxygenated dienes, 2- (analogues of serine) and 4-hydroxycyclohexane-a-amino acids were synthesised.

      Once completed the synthesis of all the stereoisomers of these cyclohexane-a-amino acids, it have been synthesised some derivatives with an azabicyclic squeleton, such as proline and hydroxyproline analogues and a formal synthesis of the alkaloid epibatidine.

      Finally, it have been obtained some intermediate products, such us epoxycyclohexane and allylic cyclic substrates for palladium catalysed reactions, with a potential synthetic interest for being developed in further projects.


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