Characterization of the role of epigenetic variation in the adaptation of malaria parasites to changes in the conditions of the human host
- Autores: Anastasia Katherine Pickford Jones
- Directores de la Tesis: Alfredo Cortés Closas (dir. tes.), Gemma Marfany i Nadal (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Lluís Ribas de Pouplana (presid.), Xavier Fernández Busquets (secret.), Julien Guizetti (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La malaria es aún una de las enfermedades más importantes del mundo y la especie Plasmodium falciparum es responsable de los casos más severos, provocando casi medio millón de muertes al año. Se trata de una enfermedad parasitaria transmitida por vectores (mosquitos de la especie Anopheles) en la que el parásito pasa por distintos estadios a lo largo de un ciclo biológico complejo, siendo el ciclo de reproducción asexual en sangre humana, que dura aproximadamente 48h, el responsable de los síntomas clínicos típicos (fiebre, anemia, decaimiento...). Como consecuencia de su complicado ciclo biológico, este parásito está expuesto a una gran variedad de entornos debido a su paso por distintos hospedadores, tejidos y células.
Esto conlleva que estos organismos hayan desarrollado una gran plasticidad adaptativa que actualmente supone un gran reto para los programas de control y erradicación de la enfermedad, ya que ha resultado en la aparición de resistencias frente a casi todos los fármacos antimaláricos.
La adaptación lenta a largo plazo normalmente ocurre a nivel genético, mientras que la adaptación a algunas presiones ambientales altamente fluctuantes en el hospedador humano, requiere una velocidad y una reversibilidad que solo pueden ser proporcionadas a nivel transcripcional o postranscripcional. Además de respuestas transcripcionales dirigidas, estos patógenos presentan un mecanismo de adaptación particular basado en variedad transcripcional espontánea proporcionada por los denominados genes con expresión clonal variante. Estos genes se localizan en zonas de heterocromatina facultativa y su expresión está regulada a nivel epigenético de manera que se pueden producir intercambios estocásticos entre su estado activo y silenciado. Como consecuencia, en una población de P. falciparum genéticamente homogénea, distintos parásitos individuales pueden presentar distintos genes con expresión clonal variante en estado activo o silenciado. Al producirse cambios en el entorno, la selección natural puede actuar sobre esta diversidad transcripcionalpreexistente a nivel poblacional, seleccionándose aquellas subpoblaciones de parásitos que presenten un patrón de expresión ventajoso. La existencia de diversidad transcripcional antes de la presión selectiva constituye la base de lo que se conoce como estrategias adaptativas de tipo “bet-hedging” (estrategia de diversificación de la apuesta).
Los genes con expresión clonal variante participan en muchas interacciones parásito- hospedador y se ha demostrado que juegan un papel fundamental en dos estrategias adaptativas de tipo “bet-hedging”: la evasión del sistema inmune gracias a la variación antigénica mediada por los genes var y la resistencia a compuestos tóxicos debido a cambios en la permeabilidad de la membrana de eritrocitos infectados mediado por genes clag3. En esta tesis, hemos continuado con la caracterización del rol de los genes con expresión clonal variante en la adaptación de P. falciparum a las condiciones fluctuantes de la circulación del hospedador humano y su participación en las estrategias de adaptación de tipo “bet-hedging”. De esta manera, hemos seguido con el estudio del papel adaptativo de los genes clag3, identificando nuevos fármacos antimaláricos a los cuales el parasito puede desarrollar resistencia mediante cambios en la expresión de estos genes. También, hemos caracterizado los patrones de expresión de los genes con expresión clonal variante al comienzo de una infección en sangre en un nuevo hospedador humano. Esto nos ha permitido establecer que la memoria epigenética para la expresión de muchas familias génicas con expresión clonal variante se borra durante los estadios de transmisión. Finalmente, hemos descubierto un nuevo mecanismo de adaptación que permite a los parásitos de la malaria adaptarse a la falta de lípidos en el medio de cultivo simulando las fluctuaciones de este nutriente en la circulación humana. Este mecanismo involucra a un gen que codifica una proteína de la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, sugiriendo que esta se relaciona con el metabolismo de lípidos bajo estas condiciones. En definitiva, hemos podido afianzar la plasticidad adaptativa de P.
falciparum y el gran potencial adaptativo que ofrecen los genes con expresión clonal variante.
