Resumen de Clinical and genetics characterization of patients with myoclonus dystonia syndrome
Introducción El síndrome de mioclonus-distonía (en inglés, myoclonus-dystonia síndrome, acrónimo MDS) es un trastorno del movimiento de causa genética, caracterizado por la presencia de distonía y sacudidas mioclónicas [Asmus et al., 2004, 2009], con una prevalencia estimada en Europa de 1/500.000 personas.
La presencia de mioclonías es la característica principal del MDS y se encuentra de forma aislada o asociado con un grado variable de distonía. La edad típica de inicio ocurre durante la primera década de la vida, mientras que el inicio después de los 20 años es infrecuente [Roze et al., 2008; Peall y col., 2013; Zutt et al., 2016]. El principal patrón de afectación motora consiste en la presencia de mioclonías que predominan en la parte superior del cuerpo. Las mioclonías aumentan con la acción, los estímulos y algunas tareas motoras específicas. Además de los síntomas presentes en las extremidades superiores, la alteración de la marcha y el historial de caídas es una característica común en los niños [Peall et al., 2014]. La presencia de distonía es variable y se manifiesta principalmente de manera focal. Las principales manifestaciones distónicas son la distonía cervical y la distonía del escribiente [Asmus et al., 2002; Nardocci et al., 2008]. Además, la distonía de las extremidades inferiores que se manifiesta como distonía de la marcha se puede observar en la infancia [Raymond et al., 2008; Peall et al., 2014] Además de los síntomas motores, se ha descrito un amplio espectro de comorbilidad psiquiátrica entre los pacientes con MDS y mutaciones en el gen épsilon sarcoglicano (SGCE), que incluyen comportamiento obsesivo compulsivo, ansiedad, depresión, fobias sociales y específicas y abuso de alcohol [Peall et al., 2016; Timmers et al., 2019]. La tasa global de trastornos psiquiátricos en pacientes con SGCE-SMD es alrededor de 1,5 veces mayor respecto a la población general, según series publicadas.
El MDS puede suponer un reto diagnóstico en la población pediátrica y a menudo, se diagnostica erróneamente o de manera tardía, dado que las características clínicas tempranas pueden simular otros trastornos del movimiento como ataxia, temblor o trastornos de la marcha. [Nardocci et al., 2008; Ghosh et al., 2013]. Además, existe una variabilidad tanto en la gravedad de los síntomas como en las características motoras, no siendo siempre fáciles de identificar por pediatras o neurólogos sin experiencia en trastornos del movimiento.
Existe un conocimiento limitado sobre los fenómenos motores y no motores de la infancia, y especialmente sobre la progresión de la enfermedad y los factores predictivos de un curso desfavorable de la misma. Hasta la fecha, la mayoría de las descripciones e investigaciones sobre MDS se han realizado en cohortes de adultos, aunque el inicio de la enfermedad es predominantemente durante la primera década de la vida. Las manifestaciones motoras pueden cambiar durante los primeros años de edad y, en la mayoría de los pacientes, los síntomas suelen estabilizarse en la edad adulta. Existe una limitación importante a la hora de evaluar a la población pediátrica debido a la falta de cuestionarios y escalas motoras adaptadas para niños, lo que dificulta la valoración de la afectación motora y la motorización de los síntomas en el tiempo.
Actualmente no existen terapias dirigidas a dianas biológicas de la enfermedad, capaces de modificar su curso clínico, en parte debido a la falta de conocimiento sobre las rutas fisiopatológicas de la enfermedad. La estimulación palidal es una opción efectiva con un beneficio potencial a largo plazo, pero es una técnica invasiva que está limitada a los pacientes con una clínica más severa.
Desde el punto de vista genético, el MDS es un trastorno heterogéneo. Las mutaciones en el gen del épsilon-sarcoglicano (SGCE) en el cromosoma 7q21 representan la alteración genética más frecuente, estando presentes en el 70% de casos pediátricos. El MDS por mutaciones en el gen SGCE tiene una herencia autosómica dominante con una expresividad variable y una penetrancia incompleta, causada por el fenómeno de impronta materna, un fenómeno epigenético que resulta en el silenciamiento selectivo del alelo materno del SGCE [Grütz K et al., 2017].
Aunque la mayoría de los casos de distonía mioclónica se deben a mutaciones en el gen SGCE, se han reportado un número considerable de pacientes con fenotipos similares y mutaciones no encontradas en SGCE.
El objetivo general de esta tesis es caracterizar clínica y genéticamente a una serie de pacientes con Síndrome de Mioclonus Distonia en España, principalmente una población pediátrica.
Durante el desarrollo de esta tesis, se identificaron cuarenta y cinco pacientes (39 niños) con MDS relacionados con SGCE, de 33 familias diferentes. Dada su rareza, el número de participantes fue relativamente alto y permitió una buena representación de esta condición genética.
Cuarenta y tres pacientes de esta cohorte fueron evaluados para escalas clínicas estandarizadas para mioclonías (UMRS) [Frucht et al., 2002] y distonía (subescala motora BFMDRS) [Elze et al., 2016], siguiendo un protocolo estandarizado que incluía exámenes grabados en video. Todos estos casos fueron entrevistados, explorados y analizados (puntuación mediante videos) por el estudiante predoctoral, bajo la supervisión del investigador principal. En este estudio utilizamos herramientas clinimétricas para evaluar el mioclonus y la distonía en una muestra amplia de pacientes con MDS. Hicimos una descripción precisa de las mioclonías y la distonía, incluida la distribución corporal, el patrón temporal en relación con las acciones voluntarias y los desencadenantes externos, y la discapacidad asociada con ambos trastornos del movimiento. Además, evaluamos la validez del UMRS y el motor - BFMDRS para evaluar la gravedad de las mioclonías y la distonía.
Detectamos que actividades como beber, alimentarse y escribir a mano estaban alteradas en la mayoría de los pacientes. Las mioclonías fueron un hallazgo universal en nuestra serie. Las sacudidas mioclónicas siguieron una distribución de gradiente rostro-caudal (miembros superiores y cuello más afectados), con mayor gravedad significativa durante las pruebas de acción y funcionales, en comparación con el estado de reposo. Observamos que la distonía fue una característica común (75%) y leve en nuestra serie. Tenía una distribución focal y era inducida por la acción, que se manifestaba principalmente como calambre del escritor y distonía de la marcha.
Luego de realizar el análisis estadístico, concluimos que la UMRS tuvo buena consistencia interna para la escala total y las subescalas. Además, se observó una correlación alta-moderada en la mayoría de las subescalas de UMRS. En nuestra serie, la escala motora BFM no fue una herramienta aceptable ni válida, probablemente porque la mayoría de los pacientes presentaban distonía focal y leve.
Se identificaron 21 mutaciones diferentes de SGCE en 45/48 pacientes. Nuestra serie fue genéticamente homogénea para SGCE a excepción de un paciente que presentaba una variante de novo p.Leu170Argfs*73 en KCTD17, una mutación recientemente identificada relacionada con MDS. Realizamos análisis de segregación en 36 familias SGCE-MDS, identificando un alto porcentaje (82,3%) de casos heredados, principalmente de varones portadores asintomáticos. Analizamos una posible correlación genotipo-fenotipo, sin embargo, considerando que los defectos del SGCE dan como resultado una ausencia total de proteína funcional, no se pudo establecer esta relación en nuestra serie, al igual que en otras series publicadas.
