Resumen de Regulation of lipid and redox metabolism in X-linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD): Therapeutic implications
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es una enfermedad neurometabólica rara caracterizada por la pérdida de función del transportador peroxisomal ABCD1. Como consecuencia se acumulan ácidos grasos de cadena muy larga, que inducen la producción de especies reactivas de oxígeno en la mitocondria. El fenotipo clínico en humanos es variable, desde la insuficiencia suprarrenal hasta la desmielinización inflamatoria cerebral que suele ser fatal. Los ratones deficientes para el gen Abcd1 (ratones Abcd1- ) desarrollan una degeneración axonal de aparición tardía en la médula espinal e incapacidad locomotora, un fenotipo que se asemeja al más común en humanos, la adrenomieloneuropatía (AMN). El estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial son características claves en los pacientes con X-ALD, así como en el modelo de ratón.
En esta tesis, buscamos explorar nuevas dianas terapéuticas que contribuyan a una mejor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad, basándonos en el conocimiento existente sobre estas alteraciones en X-ALD. En primer lugar, estudiamos el papel que tiene la dosis farmacológica de biotina en la homeostasis redox y el metabolismo de los lípidos en el modelo de ratón X-ALD y en fibroblastos derivados de individuos sanos y pacientes con X-ALD. Así, identificamos un desequilibrio lipídico, caracterizado por la acumulación de gotas lipídicas (o lipid droplets, LD), debido a la sobreactivación del eje mTOR/SREBP-1c y sus genes diana (Capítulo I). En un segundo estudio, investigamosel papel de E2F1, un corregulador transcripcional esencial para el ciclo celular y la homeostasis metabólica, en la fisiopatología de X-ALD. Para abordar este objetivo, estudiamos la expresión de E2F1 en el modelo de ratón Abcd1- . Descubrimos un aumento de E2F1 en la médula espinal de ratones Abcd1-y Abcd1- /Abcd2-/- . Finalmente, exploramos el potencial terapéutico de la administración de dosis farmacológicas de biotina (Capítulo I) /silenciar E2F1 (Capítulo II) en ratones X-ALD. Para el último abordaje, seguimos una aproximación genética, cruzando ratones deficientes en E2F1 con modelos de ratón X-ALD (Capítulo II). En ambos casos, la intervención terapéutica conllevó a una mejora de i) la disfunción mitocondrial, ii) el fallo bioenergético, iii) el daño oxidativo iv) la perturbación del perfil inflamatorio, y, lo que es más importante, detuvo la degeneración axonal y previno las alteraciones del comportamiento en ratones X-ALD (Capítulos I y II). En conjunto, estos hallazgos revelan un deterioro del eje mTOR/SREBP-1c que controla la homeostasis de los lípidos, y apuntan a E2F1 como candidato plausible para la regulación del metabolismo oxidativo, así como de la respuesta antioxidante en X-ALD. Finalmente, los resultados derivados de esta tesis doctoral indican que las terapias basadas en corregir la acumulación de lípidos y el desequilibrio redox pueden ser estrategias valiosas para tratar la X-ALD y otros trastornos neurodegenerativos que compartan la desregulación general del metabolismo de los lípidos, la homeostasis redox alterada, la disfunción mitocondrial y la neuroinflamación entre sus señas de identidad.
