Organocatalytic systems in enantioselective conjugate addition reactions and photooxidations under visible light
- Autores: Alejandro Torregrosa Chinillach
- Directores de la Tesis: Rafael Chinchilla Cruz (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante ( España ) en 2023
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Cecilia Gómez Lucas (presid.), Enrique Gómez Bengoa (secret.), Thomas Christopher Nugent (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Síntesis Orgánica por la Universidad de Alicante
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- Tesis en acceso abierto en: RUA
- Resumen
- español
La presente tesis doctoral trata sobre el uso de sistemas organocatalíticos en reacciones de adición conjugada enantioselectiva y en fotooxidaciones promovidas por luz visible usando oxígeno molecular, habiendo siendo dividida en tres capítulos.
La organocatálisis surgió como un novedoso campo dentro de la Química Orgánica Sintética en el cual se emplean compuestos orgánicos como catalizadores, evitando así el uso de metales o compuestos tóxicos y difícilmente biodegradables. La primera reacción organocatalizada fue reportada por von Liebig en 1860, cuando se consiguió sintetizar oxamida a partir de diciano, reacción catalizada por acetaldehído. No fue hasta el año 2000 cuando MacMillan definió el término organocatálisis como “la aceleración de una reacción química mediante el uso de moléculas orgánicas de bajo peso molecular en cantidades subestequiométricas como catalizadores que no poseen átomos metálicos”. A estos compuestos se les llamó organocatalizadores, presentando átomos de carbono e hidrógeno, así como normalmente átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Desde entonces, este campo de investigación ha sufrido un crecimiento exponencial, convirtiéndose en una metodología esencial para obtener compuestos orgánicos. La organocatálisis presenta numerosas ventajas como el uso de moléculas orgánicas no tóxicas o mucho menos tóxicas, hecho beneficioso desde un punto de vista medioambiental. Además, los organocatalizadores suelen ser más estables que los catalizadores metálicos, siendo posible llevar a cabo reacciones bajo atmósfera de aire y condiciones húmedas. Sumado a todo esto, los organocatalizadores suelen ser baratos, robustos y se pueden sintetizar más fácilmente.
Dentro de la organocatálisis existe una estrategia denominada como organocatálisis asimétrica, alternativa a la catálisis metálica asimétrica y a la catálisis enzimática. Esta metodología es importante en la síntesis de compuestos enantioméricamente enriquecidos, siendo particularmente interesante, ya que los sistemas biológicos habituales (enzimas, hormonas, proteínas…) son compuestos quirales que reconocen cada uno de los pares de enantiómeros. Uno de ellos puede poseer actividad terapéutica, mientras que el otro puede ser perjudicial, siendo la Talidomida uno de los casos más famosos al ser comercializado entre 1958 y 1963 como una mezcla racémica cuando uno de los dos enantiómeros presentaba actividad teratogénica.
La primera reacción enantioselectiva organocatalizada fue reportada en 1912 por Bredi y Fiske, en la cual llevaron a cabo la adición de cianuro de hidrógeno a benzaldehído organocatalizada por un alcaloide de cincona quiral para obtener la correspondiente cianohidrina, pero con un bajo exceso enantiomérico. La explosión de esta estrategia se hizo realidad después de la publicación de la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert y de los trabajos reportados por List y MacMillan, en los cuales se empleó el aminoácido L-prolina como organocatalizador, consiguiendo muy buenos resultados. Hoy en día, esta metodología es muy importante para la síntesis de compuesto enantiopuros y crucial en síntesis orgánica, tal y como demuestra el reciente Premio Nobel en Química recibido por Benjamin List y David MacMillan en 2022. Desde un punto de vista mecanístico, MacMillan definió en 2008 diferentes modos de activación basados en la estructura del organocatalizador y en la interacción entre los sustratos y el catalizador en el estado de transición involucrado en el proceso.
Estos modos de activación son la catálisis mediante la formación de enamina, la formación de iminio, la activación SOMO, la activación por el contraión y la catálisis por enlace de hidrógeno.
Dado el grave problema que existe actualmente en el planeta con el cambio climático, la contaminación, la escasez de recursos y la extinción de especies tanto de flora como de fauna, es necesaria una actuación urgente para mitigar los efectos de dichos inconvenientes. De esta manera, surge en la comunidad científica el término “Green Chemistry”, definido como el campo de la química que “utiliza materiales renovables, elimina la producción de deshechos contaminantes y evita el uso de disolventes y reactivos peligrosos y perjudiciales para el medio ambiente de forma eficiente en la industria química”. Uno de los mayores problemas es el uso de disolventes volátiles orgánicos, ampliamente extendidos en la síntesis de compuestos farmacológicamente activos, dado que suelen ser disolventes altamente tóxicos, inflamables, volátiles, poco biodegradables y acumulables en la atmósfera, lo que implica que son perjudiciales para el medio ambiente.
Para solucionar este problema, existen diferentes alternativas a dichos disolventes. Por ejemplo, el disolvente más simple y más abundante en el planeta es el agua, aunque presenta la dificultad de no poder disolver bien moléculas orgánicas. Bio-disolventes también han sido utilizados en reacciones orgánicas, aunque presentan una alta inflamabilidad que limita su uso. También han llegado a ser empleados otros disolventes como los líquidos supercríticos o los polímeros líquidos, siendo no obstante su uso limitado debido a la alta reactividad y a su polaridad, respectivamente.
Más novedosos y recientes son los líquidos iónicos, mezclas líquidas de aniones inorgánicos y cationes orgánicos a cien grados, existiendo también su versión quiral. Estos disolventes neotéricos presentan baja inflamabilidad, no son volátiles, son estables químicamente y térmicamente y pueden ser altamente modificados. Sin embargo, se ha investigado su toxicidad y algunos de ellos son incluso más tóxicos que los disolventes orgánicos convencionales, presentando también una baja biodegradabilidad. En este contexto, las mezclas de baja temperatura de transición surgieron como una nueva clase de líquidos iónicos con mejores propiedades y más sostenibles.
Estos disolventes neotéricos han sido reemplazados recientemente por otros denominados “Deep Eutectic Solvents”. Estos últimos fueron definidos por Abbott en 2004 como un sistema formado por una sal de amonio cuaternaria y una amida, en una proporción particular, siendo una mezcla con una temperatura de fusión mucho más baja que cada uno de los componentes puros debido a la presencia de interacciones de enlace de hidrógeno entre un aceptor de enlaces de hidrógeno (HBA) y un donor de enlaces de hidrógeno (HBD). Esta definición se extendió posteriormente a otras mezclas, describiéndolas como mezclas formadas por ácidos y bases de Lewis o Bronsted que contienen varias especies catiónicas o aniónicas. Aunque la definición original y algunas variantes se usan comúnmente, se necesita una definición más estricta, precisa y concisa. Es entonces cuando Coutinho y colaboradores exponen varios aspectos a tener en cuenta a la hora de definir un disovente eutéctico. Por ejemplo, un disolvente eutéctico no es un compuesto puro como un líquido iónico, es una mezcla o una disolución que no solo posee especies iónicas. Además, no debe usarse la descripción general de un disolvente eutéctico como disolvente verde, de baja toxicidad, económico o de baja volatilidad porque son propiedades o características que cambian dependiendo de los componentes que forman la mezcla. El hecho de tener un punto eutéctico no es suficiente para definir estos disolventes ya que un punto eutéctico también está presente en mezclas cuyos componentes son inmiscibles en fase sólida. Por último, hay que tener en cuenta que una mezcla ideal que presenta interacciones de enlaces de hidrógeno no es un disolvente eutéctico, por lo que la existencia de este tipo de interacciones no debe vincularse a una descripción de dicho disolvente.
Teniendo en cuenta estos aspectos, Coutinho y colaboradores definieron un disolvente eutéctico como “una mezcla de dos o más compuestos puros para los cuales la temperatura del punto eutéctico está por debajo de la de una mezcla líquida ideal, presentando desviaciones negativas significativas respecto a la idealidad”. Además, mencionaron que “la depresión de la temperatura debe ser tal que la mezcla sea líquida a la temperatura de uso para un cierto rango de composición, de lo contrario es una simple mezcla eutéctica ideal. Estos disolventes han sido anteriormente empleados de forma muy prometedora en diferentes reacciones organocatalíticas enantioselectivas como disolvente y/o como organocatalizador, demostrando muy buena actividad. Más novedosos son los disolventes eutécticos quirales, habiendo únicamente dos trabajos en la literatura usándose en reacciones asimétricas organocatalizadas.
La organocatálisis también ha sido ampliamente empleada en fotocatálisis. Este término se definió como “el cambio en la velocidad de una reacción química o su iniciación bajo la acción de la radiación ultravioleta, visible o infrarroja en presencia de una sustancia, un fotocatalizador, que absorbe luz y participa en la transformación química”. El uso de luz visible es particularmente atractivo ya que tiene algunas ventajas sobre la radiación ultravioleta, ya que se requieren montajes experimentales más sencillos y se transfiere menos energía a la molécula, por lo que se minimiza la generación de subproductos no deseados y permite el uso de condiciones más suaves. Sin embargo, la luz visible no es suficiente para iniciar una reacción química por sí misma y la mayor parte de las moléculas orgánicas no absorben en este rango del espectro electromagnético, por lo que es necesario la adición de un fotocatalizador. Cuando este absorbe un fotón después de irradiar con luz visible alcanza su estado excitado, el cual puede generar intermedios reactivos pudiendo seguir diferentes modos de activación: transferencia de electrones fotoinducida, electrones acoplados a protones, transferencia fotoinducida de átomos de hidrógeno y complejos donor-aceptor de electrones.
Los fotocatalizadores más comunes empleados en transformaciones mediadas por luz visible han sido compuestos basados en metales de transición, moléculas orgánicas y semiconductores.
Estas clases de moléculas fotoactivas han demostrado un buen desempeño en muchas reacciones orgánicas. Sin embargo, el uso de compuestos puramente orgánicos como fotocatalizadores es deseable debido a las múltiples ventajas medioambientales mencionadas con anterioridad.
En base a todo lo anteriormente descrito, el Capítulo 1 de este trabajo, describe la reacción de adición conjugada enantioselectiva de aldehídos y cetonas a maleimidas y nitroolefinas para obtener las correspondientes succinimidas y γ-nitroaldehídos enantioméricamente enriquecidos, usando moléculas orgánicas como catalizadores, tanto en disolventes orgánicos volátiles como en disolventes eutécticos sostenibles.
El interés de este estudio reside en que las succinimidas quirales son una clase de imidas cíclicas, con un núcleo de pirrolidina-2,5-diona, que están presentes en multitud de productos naturales y farmacológicamente activos. Algunas de las actividades biológicas más comunes son antiepilepsia, analgésico, anticancerígeno, antipsicótico y antibacteriano. Además, las succinimidas quirales pueden ser transformadas en otros compuestos bioactivos interesantes como las γ-lactamas, empleadas en el tratamiento de la epilepsia, el virus de la inmunodeficiencia humana, así como contra el cáncer y la depresión. Por su parte, los γ-nitroaldehídos han atraído cada vez en mayor medida como componentes básicos de importantes compuestos biológicamente activos, por ejemplo, los análogos del ácido γ-aminobutírico (GABA), que muestran actividad antitumoral, ansiolítica o anticonvulsiva.
La estrategia más directa y fácil para generar succinimidas sustituidas enantioméricamente enriquecidas es probablemente la reacción de adición Michael enantioselectiva organocatalítica. En este enfoque, un pro-nucleófilo con protones ácidos en posición alfa forma un enolato que se coordina con la amina terciaria de un organocatalizador bifuncional, mientras que la maleimida también se coordina con los protones ácidos del catalizador. Sin embargo, la desprotonación en dicha posición de aldehídos y cetonas es más difícil utilizando únicamente una base orgánica, lográndose la formación de una especie nucleófila mediante la formación de una enamina con el organocatalizador, que contiene la amina primaria o secundaria, manteniendo la coordinación con la maleimida. La misma estrategia se ha empleado comúnmente como un método directo para sintetizar γ-nitroaldehídos, mediante la adición conjugada de aldehídos y cetonas a nitroalquenos.
Existen multitud de ejemplos en la literatura en los que se lleva a cabo la reacción de adición conjugada enantioselectiva de aldehídos y cetonas a maleimidas y nitroalquenos, utilizando numerosos organocatalizadores basados en prolina, prolinamida, porrilidina. Más reciente y común, es el uso de organocatalizadores basados en (1R,2R)-trans-ciclohexano-1,2-diamina presentando diferentes funcionalidades como tiourea o escuaramida.
En este trabajo, se decidió sintetizar una amina primaria-salicilamida quiral simple, basada en (1R,2R)-trans-ciclohexano-1,2-diamina, como organocatalizador. Este se empleó para promover la eacción de adición enantioselectiva de aldehídos a maleimidas, con el fin de obtener succinimidas quirales sustituidas utilizando disolventes convencionales volátiles. Para ello, se optimizaron las condiciones de la reacción modelo de adición de isobutiraldehído a N-fenilmaleimida modificando el disolvente, consiguiendo el mejor resultado cuando tolueno se usó como medio de reacción en presencia de un diez por ciento molar de organocatalizador, a temperatura ambiente durante cuarenta y ocho horas. A continuación, se ensayó el uso de diferentes aditivos ácidos y básicos como co- catalizadores en un diez por ciento molar, no pudiendo mejorar los resultados previamente obtenidos.
Por último, se usaron diferentes cantidades de organocatalizador con el objetivo de estudiar su efecto en la reacción mencionada, observando peores resultados en cuanto a exceso enantiomérico. Con el fin de estudiar el efecto del grupo hidroxilo presente en el anillo aromático del organocatalizador, se llevó a cabo un estudio comparativo con dicho organocatalizador sin el mencionado grupo funcional, obteniendo la succinimida deseada con exceso enantiomérico ligeramente inferior.
Una vez conseguidas las condiciones de reacción óptimas, este protocolo se extendió a otros aldehídos y maleimidas. Así, distintos sustituyentes en el anillo aromático de maleimida fueron probados, incluyendo aceptores y donores de electrones, consiguiendo las correspondientes succinimidas quirales con buenos excesos enantioméricos. También se utilizaron maleimidas sustituidas con cadenas alquílicas e incluso la simple maleimida, consiguiendo enantioselectividades moderadas. Por último, otros aldehídos fueron exitosamente empleados manteniendo el uso de N- fenilmaleimida.
Con el objetivo de conocer mejor lo que ocurre en esta reacción y poder justificar el sentido de la enantioselectividad obtenido, se llevaron a cabo estudios computacionales por el Prof. Enrique Gómez-Bengoa, de la Universidad del País Vasco. En ellos se observó que el ataque de la enamina se producía mayoritariamente por la cara Si (endo) más favorecido energéticamente al formarse un enlace de hidrógeno entre el grupo NH del organocatalizador y uno de los carbonilos de la maleimida, obteniendo la succinimida mayoritaria. También se pudo observar la presencia de un enlace de hidrógeno intramolecular entre el grupo hidroxilo del anillo aromático del organocatalizador y el carbonilo adyacente.
También se llevó a cabo la adición conjugada enantioselectiva de cetonas a maleimidas utilizando el mismo organocatalizador de salicilamida mencionado anteriormente. De la misma forma, se optimizaron las condiciones de la reacción utilizando distintos disolventes, aditivos ácidos y básicos en diferentes porcentajes molares, así como variando la temperatura de la reacción. El mejor resultado fue conseguido realizando la reacción con un veinte por ciento molar de organocatalizador, un diez por ciento molar del aditivo básico DABCO, a cinco grados durante tres días de reacción.
Con estas condiciones optimizadas, se extendió la metodología a otras cetonas y maleimidas, con el fin de sintetizar las correspondientes succinimidas quirales. De esta forma, se usaron varias maleimidas con sustituyentes en el anillo aromático, así como maleimidas con sustituyentes alquílicos directamente unidos al nitrógeno, e incluso la simple maleimida, obteniendo diastereoselectividades y enantioselectividades de moderadas a excelentes. Cuando se emplearon diferentes cetonas manteniendo la maleimida de la reacción modelo, se obtuvieron buenos resultados en cuanto a excesos enantioméricos y relaciones diastereoméricas, tanto con el uso de cetonas cíclicas como acíclicas. Por último, basándose en los cálculos teóricos previamente explicados, se propuso un posible estado de transición para esta transformación enantioselectiva, muy similar al anterior descrito con anterioridad.
Dentro de este primer capítulo, también se llevó a cabo la adición conjugada enantioselectiva de aldehídos a maleimidas y a nitroestirenos empleando disolventes eutécticos, más sostenibles y respetuosos con el medio ambiente en comparación con los disolventes tradicionales. Así, se optimizaron las condiciones de reacción en el caso del empleo de maleimidas, consiguiendo un buen exceso enantiomérico cuando se utilizó un diez por ciento molar del mismo organocatalizador de salicilamida, empleado anteriormente, con ácido para nitrobenzoico como aditivo, en el disolvente eutéctico formado por cloruro de colina y etilenglicol en una relación molar de uno a dos, a temperatura ambiente. Dichas condiciones de reacción fueron aplicadas a la adición conjugada enantioselectiva de otros aldehídos con diferentes maleimidas obteniendo enantioselectividades de moderadas a buenas.
También se optimizaron las condiciones de reacción para la adición conjugada enantioselectiva de isobutiraldehído a nitroestirenos organocatalizada también por la misma amina primaria-salicilamida. En este caso, el aditivo óptimo fue 4-(dimetilamino)piridina en la mezcla eutéctica formada por cloruro de colina y agua, en una relación molar de uno a dos a temperatura ambiente, consiguiendo una buena enantioselectividad para el correspondiente nitroaldehído enantioméricamente enriquecido. Estas condiciones fueron, a continuación, aplicadas a otros nitroestirenos, tolerando diferentes grupos funcionales donadores y atractores de electrones, al igual que otros grupos funcionales como naftilo o furanilo.
En los dos casos mencionados, se ensayaron estudios de reciclado de los sistemas organocatalíticos en las correspondientes reacciones modelo para demostrar su robustez y eficacia en sucesivos ciclos organocatalíticos. De esta forma, en ambos casos el sistema se pudo recuperar y reutilizar sin pérdida de actividad catalítica, observándose resultados muy similares tanto en rendimiento como en exceso enantiomérico. Cabe mencionar que el sistema organocatalítico tuvo que ser reactivado mediante la adición de nuevo aditivo.
El Capítulo 2 recoge los resultados obtenidos en la reacción de α-aminación enantioselectiva de aldehídos α-disustituidos, utilizando azodicarboxilatos como aceptores Michael y organocatalizada por moléculas orgánicas quirales.Los aldehídos quirales α-aminados son moléculas orgánicas relevantes puesto que pueden ser precursores básicos en síntesis orgánica, presentando muchas aplicaciones en la preparación de productos biológicamente activos y en la industria farmacéutica. Esta importancia reside en la versatilidad que presenta la funcionalidad aldehído al poder transformarse en una gran variedad de grupos funcionales para obtener compuestos nitrogenados enantioenriquecidos, presentes en compuestos naturales y bioactivos. Por ejemplo, los aldehídos quirales α-aminados pueden convertirse en vinil aminas, beta aminoalcoholes, oxazolidinonas o α-aminoácidos enantiopuros. Estos últimos, cuando están disustituidos en posición α, están presentes en interesante peptidomiméticos o en productos farmacéuticos.
Dentro de todas las metodologías para sintetizar aldehídos quirales α-aminados, la α- aminación conjugada organocatalítica enantioselectiva de aldehídos con azodicarboxilatos, promovida por un organocatalizador que contiene una amina, es una de las más directas. La reacción transcurre mediante la activación por formación de una enamina entre el organocatalizador y el aldehído y posterior ataque conjugado al azodicarboxilato, para generar el correspondiente aldehído α-aminado con un centro estereogénico cuaternario en posición α.
La primera α-aminación conjugada enantioselectiva organocatalizada de aldehídos con azodicarboxilatos fue publicada de forma simultánea por Jørgensen y List, empleando L-prolina como organocatalizador y usando aldehídos monosustituidos. En ambos casos se consiguieron rendimientos y enantioselectividades de altas a excelentes. Sin embargo, la α-aminación enantioselectiva de aldehídos α,α-disustituidos con azodicarboxilatos resulta particularmente interesante. Así, Bräse publicó por primera vez esta transformación, consiguiendo buenos resultados.
Además, el producto final pudo ser derivatizado a otros compuestos enantioméricamente enriquecidos, tales como oxazolidinonas.
Desde entonces, diferentes estrategias se han desarrollado para llevar a cabo esta aminación enantioselectiva en posición α, utilizando varios organocatalizadores basados en prolina y otros aminoácidos o aminas primarias. También se han desarrollado organocatalizadores basados en (1R,2R)-trans-ciclohexano-1,2-diamina con otras funcionalidades. Todos estos organocatalizadores proporcionaron altas enantioselectividades en los correspondientes aldehídos α-aminados disustituidos en dicha posición, pero solamente empleando aldehídos alquil,aril-disustituidos, obteniendo excesos enantioméricos de bajos a moderados en los productos finales cuando se usaron aldehídos α,α-dialquilados.
De esta forma, se decidió utilizar una simple amina primaria quiral monoprotegida con el grupo terc-butoxicarbonil (Boc), basada en (1R,2R)-trans-ciclohexano-1,2-diamina, como organocatalizador quiral en la α-aminación conjugada enantioselectiva de aldehídos con azodicarboxilatos. Se utilizó como reacción modelo la aminación de 2-fenilpropionaldehído con azodicarboxilato de diisopropilo, organocatalizada por un veinte por ciento molar del mencionado catalizador, a temperatura ambiente.
Para optimizar la reacción, se utilizaron diferentes disolventes, consiguiendo el mayor exceso enantiomérico en el aducto final cuando se empleó terc-butil metil éter como medio de reacción.
Sorprendentemente, cuando la reacción se llevó a cabo en ausencia de disolvente la enantioselectividad se mantuvo y la reacción se completó en menor tiempo. Resultó interesante el uso en exceso del reactivo más barato y comercialmente disponible, en este caso el azodicarboxilato. Así, utilizando 1.2 equivalentes de este producto de partida se observó un exceso enantiomérico ligeramente mayor, por lo que se usaron estas condiciones para seguir con la optimización de la reacción.
A continuación, se emplearon diferentes aditivos orgánicos ácidos y básicos, consiguiendo la mayor enantioselectividad en el aldehído disustituido quiral aminado cuando se utilizó ácido acético, muy conveniente desde un punto de vista medioambiental y económico. También se ensayaron diferentes cantidades de organocatalizador y de aditivo, obteniendo los mejores resultados en cuanto a exceso enantiomérico con un veinte por ciento molar de ácido acético, manteniendo el mismo porcentaje inicial de organocatalizador. El uso del azodicarboxilato de terc-butilo no mejoró los resultados previamente obtenidos, mientras que se evitó el empleo del azodicarboxilato de etilo ya que se vende en disolución al ser altamente explosivo. Por último, se ensayó la disminución de la temperatura a la que se lleva a cabo la reacción, aumentando el exceso enantiomérico en el correspondiente aldehído disustituido quiral aminado en posición alfa hasta un excelente noventa y cuatro por ciento, cuando la temperatura disminuyó hasta veinte grados bajo cero. Menores temperaturas de reacción resultaron en un detrimento en los resultados.
Una vez encontradas las condiciones óptimas de reacción en ausencia de disolvente, la metodología se extendió a otros aldehídos. Así, se probaron distintos grupos funcionales en el anillo aromático del aldehído en diferentes posiciones, incluyendo grupos aceptores y donores de electrones, consiguiendo en todos ellos rendimientos excelentes o cuantitativos, así como excesos enantioméricos de altos a excelentes. También se ensayó el grupo naftilo en lugar de un fenilo, así como otros aldehídos con anillos aromáticos, obteniendo los correspondientes aldehídos disustituidos quirales aminados en posición α con enantioselectividades altas. De forma interesante, se ensayaron aldehídos dialquilados en posición α, empleando las condiciones de reacción en ausencia de disolvente, obteniendo también en este caso excesos enantioméricos de altos a excelentes.
Posteriormente, se realizó el escalado de la reacción modelo de alfa aminación de 2- fenilpropionaldehído con azodicarboxilato de diisopropilo, empleando tres milimoles de aldehído de partida y 3.6 milimoles de azodicarboxilato, consiguiendo igualar los resultados obtenidos de la reacción realizada a escala mucho menor. El producto obtenido en esta reacción escalada se derivatizó para obtener la correspondiente oxazolidinona quiral mediante la reducción de dicho aducto y posterior reacción con bromoacetato de metilo en presencia de carbonato de cesio como base inorgánica. La oxazolidinona final se pudo obtener con un alto rendimiento y manteniendo el exceso enantiomérico original.
Con el fin de conocer más en profundidad esta reacción y poder justificar el sentido de la enantioselectividad en los aductos finales, diferentes cálculos computacionales fueron llevados a cabo por el Prof. Enrique Gómez Bengoa. Mediante estos cálculos teóricos se pudieron observar dos configuraciones para las dos posibles enaminas generadas entre el organocatalizador y el aldehído de partida, siendo las más estables las que tienen el grupo fenilo en posición trans al grupo NH (enamina E). La otra enamina (enamina Z) mostró una energía 1.4 kcal/mol más alta. Esta diferencia fue considerada significativa pero no suficiente para descartar la contribución de ambas enaminas en la reacción. De esta forma, la enamina puede acercarse al azodicarboxilato a través de estados de transición diastereoméricos endo y exo. Tanto el electrófilo como el nucleófilo mostraron caras reactivas (Si y Re), proporcionando los enantiómeros R y S solo en el caso de las dos caras de la enamina.
Posteriormente se hicieron cálculos más completos, encontrando que la enamina E era la más reactiva, presentando dos factores contrarios que afectaban el acercamiento de la enamina al azodicarboxilato por una cara o por otra. La cara Re de la enamina E que da lugar al enantiómero minoritario S presentaba menos impedimento estérico. Al mismo tiempo, el NH del carbamato del organocatalizador y el grupo carbonilo del azodicarboxilato pueden interactuar a través de enlaces de hidrógeno intramoleculares, que son más fáciles de generar y más robustos en la cara Si de la enamina E. Observando las energías calculadas para todos los posibles estados de transición, se pudo concluir que el efecto provocado por las interacciones por enlaces de hidrógeno es más importante que el efecto estérico, lo cual explica la formación del enantiómero mayoritario R. Para el caso de la enamina Z se llevaron a cabo los mismos cálculos teóricos observando energías elevadas, por lo que de esta forma se descartó que dicha enamina estuviese involucrada en la reacción.
Finalmente, se realizaron también cálculos computacionales utilizando aldehídos dialquilados observando resultados similares en términos de energía, demostrando de nuevo que la enamina E es la única que participa en el proceso organocatalítico.
Finalmente, el Capítulo 3 recoge los resultados obtenidos en la reacción de fotooxidación de xantenos, tioxantenos y 9,10-dihidroacridinas, utilizando oxígeno molecular e irradiando con luz visible, para dar los correspondientes productos carbonílicos. Para ello se utilizaron fotocatalizadores orgánicos.
La reacción de oxidación es una de las transformaciones más comunes en síntesis orgánica, ya que se, por ejemplo, se utiliza ampliamente en la industria farmacéutica para la síntesis de fármacos e ingredientes farmacológicamente activos. Los oxidantes típicos empleados en este tipo de reacción suelen ser cromo, manganeso, halógeno hipervalente y TBHP, los cuales son poco selectivos, costosos, tóxicos y generan desechos no deseados. Además, se suelen utilizar complejos de metales de transición como catalizadores. Desde un punto de vista ambiental, este hecho es perjudicial, ganando interés el desarrollo de nuevas metodologías sostenibles para llevar a cabo oxidaciones mediante el empleo de oxígeno molecular como oxidante económico y benigno.
Las xantonas son compuestos orgánicos presentes en muchas moléculas biológicamente activas con diferentes actividades, como por ejemplo actividad antibacteriana, anticancerígena o antiinflamatoria, así como la inhibición de la α-glucosidasa. Algunas tioxantonas también han demostrado actividad antifúngica o antimicrobiana, mientras que las acridonas son importantes ya que pueden actuar como agentes antipalúdicos o anticancerígenos.
Para sintetizar xantonas y tioxantonas se han desarrollado diferentes estrategias, utilizando benzofenonas, éteres de diarilo o ésteres de diario como productos de partida, o utilizando una metodología de un solo paso mediante reacción entre dos compuestos aromáticos. Esta última estrategia puede ser útil para sintetizar acridonas. Sin embargo, uno de los protocolos más directos para sintetizar xantonas, tioxantonas y acridonas es la reacción de fotoxidación en la posición bencílica de xantenos, tioxantenos y 9,10-dihidroacridinas. Esta reacción se ha llevado a cabo utilizando diferentes fotocatalizadores metálicos como pueden ser complejos de rutenio o de hierro, sales de hierro o de cobre, MOFs o flavinas soportadas en nanopartículas de óxido de zirconio. Quizás el fotocatalizador metálico más conocido, usado en la fotoxidación de N-metil-9,10-dihidroacridina para obtener la correspondiente acridona, es el complejo de rutenio biperidinio Ru(bpy3)Cl2.
Con el fin de solventar los problemas derivados del uso de fotocatalizadores metálicos, otras metodologías que utilizan fotocatalizadores orgánicos se han desarrollado para llevar a cabo la fotooxidación de xanteno usando luz visible para obtener la correspondiente xantona. De esta forma, organofotocatalizadores como DDQ, 9-mesitil-10-metilacridinio o flavinas, así como fotocatalizadores bajo condiciones de reacción heterogéneas, como pueden ser “carbon dots” o carbonos grafíticos.
Con todo ello, se decidió llevar a cabo la reacción de fotooxidación de xanteno irradiando con luz visible y usando oxígeno molecular y acetonitrilo como disolvente para obtener la correspondiente xantona. Para ello, se utilizaron diferentes fotoorganocatalizadores para realizar la transformación.
Por ejemplo, se empleó la sal sódica de fluoresceína, 2’,7’-diclorofluoresceína, la sal sódica de Eosina Y, rosa de bengala o azul de metileno. En alguno de los casos se observó la presencia del dímero correspondiente al xanteno (bixanteno) mediante el análisis del espectro de resonancia magnética nuclear de protón. También se utilizó riboflavina como fotocatalizador, estructura que se ha utilizado previamente en múltiples reacciones fotocatalíticas. Sin embargo, la correspondiente xantona se obtuvo en un bajo rendimiento. Sin embargo, se utilizó como fotoorganocatalizador tetraacetato de riboflavina en la reacción de fotooxidación de xanteno bajo irradiación de luz visible, usando oxígeno como oxidante, la correspondiente xantona se obtuvo con conversión completa. Esta diferencia entre ambas flavinas podría ser debida a la pobre solubilidad de la primera en disolventes orgánicos. Por último, el catalizador de rutenio bipiridinio mencionado anteriormente se utilizó en la misma transformación, dando lugar a un rendimiento muy bajo.
A continuación, se emplearon diferentes disolventes para ensayar su efecto en la reacción, observando peores resultados en todos los casos, excepto en el caso del uso de dicloroetano, en cuyo caso se consiguió oxidar xanteno a xantona en conversión completa. Sin embargo, se decidió utilizar el disolvente original (acetonitrilo) ya que es menos tóxico, evitando así el uso de disolventes clorados.
Una vez se encontró el disolvente óptimo para llevar a cabo esta transformación, se pasó a realizar la reacción únicamente burbujeando la disolución con oxígeno y cerrando el vial de reacción, obteniendo peores resultados. También se realizó la reacción bajo atmósfera de aire dejando el vial de reacción abierto sin conseguir buenos rendimientos. En ambos casos se pudo observar la presencia de bixanteno. Por último, la ausencia de luz o de fotocatalizador condujo a la obtención de trazas de xantona, mientras que la diminución de la carga de tetraacetato de riboflavina permitió obtener xanteno oxidado en menor rendimiento.
Con las condiciones óptimas conseguidas, se extendió la metodología a otros xantenos con diferentes sustituyentes aceptores y donores de electrones, obteniendo rendimientos de altos a excelentes en todos los casos. También se emplearon xantenos benzocondensados, los cuales fueron fotooxidados con luz visible y oxígeno molecular utilizando tetraacetato de riboflavina como fotocatalizador orgánico, obteniendo excelentes rendimientos. Asimismo, se consiguió obtener tioxantona con un rendimiento cuantitativo, a partir de tioxanteno comercialmente disponible, utilizando esta metodología.
A continuación, se ensayó la fotooxidación aeróbica de 9,10-dihidroacridinas N-sustituidas, proporcionando las acridonas finales deseadas con excelentes resultados. Así, la fotooxidación de N- metil-9,10-dihidroacridina promovida por luz visible, utilizando oxígeno molecular como oxidante, pudo ser llevada a cabo con éxito. La N-fenil-9,10-dihidroacridina simple sin sustituyentes, así como con diferentes sustituyentes en el anillo de fenilo como, por ejemplo, metilo, metoxi o fluoro, se probaron para lograr las correspondientes acridonas con rendimientos de altos a excelentes. Además, N- benzoílo y N-terc-butoxicarbonilo resultaron ser grupos funcionales tolerados, permitiendo aislar sus respectivas acridonas con altos rendimientos.
Finalmente, la simple 9,10-dihidroacridina, sin sustituyente en el átomo de nitrógeno, también se ensayó como producto de partida utilizando este protocolo de fotooxidación con luz visible en presencia de oxígeno. Sin embargo, se observó la obtención de la acridina completamente aromatizada en lugar de la correspondiente acridona no sustituida. Este hecho se ha observado anteriormente en algunos trabajos presentes en la bibliografía.
Esta estrategia de fotooxidación en presencia de oxígeno probablemente transcurre de manera similar a otras metodologías propuestas para oxidar sistemas bencílicos, particularmente uando se emplean flavinas como fotocatalizadores. Así, en presencia de luz visible, el fotocatalizador de riboflavina se excita a su estado singlete, el cual se transforma a su estado triplete, pudiendo generar un catión radical en la posición bencílica mediante un proceso de transferencia de un electrón.
Este catión radical pierde un protón para formar un radical bencílico simple, mientras que el estado triplete oxida el oxígeno molecular para formar su radical superóxido. La reacción entre estas dos especies genera el hidroperóxido bencílico. Este finalmente pierde una molécula de agua para generar el aducto final deseado. Como se observó durante el proceso de optimización de las condiciones de reacción por análisis de resonancia magnética nuclear de protón, el radical bencílico también puede dimerizar de forma indeseable
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This doctoral thesis focuses on applying different organocatalysts in several enantioselective reactions and aerobic photooxidations using visible light. Chapter 1 describes using a chiral primary amine-salicylamide derived from (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine as chiral organocatalyst in the asymmetric conjugate Michael addition of aldehydes and ketones to maleimides, giving the corresponding enantioenriched succinimides. The same organocatalyst is used in the enantioselective Michael addition of aldehydes to nitroalkenes, yielding enantiopure γ-nitroaldehydes. Furthermore, these Michael additions of aldehydes to maleimides and nitroalkenes are carried out employing sustainable and environmentally friendly deep eutectic solvents (DES), being able to reuse the catalytic system for several cycles. Chapter 2 describes using a chiral primary-amine monocarbamate derived from (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine as chiral organocatalyst in the enantioselective α-amination of aldehydes with azodicarboxylates, obtaining the corresponding α,α-disubstituted aldehydes with the absence of solvent under mild conditions. This simple orgacatalytic system’s applicability is demonstrated by preparing a chiral oxazolidinone precursor of amino acids. The reaction is also successfully scaled-up. In addition, theoretical calculations were performed to demonstrate how the absolute configuration of the final adducts is produced. Chapter 3 shows how riboflavin tetraacetate, a cheap vitamin B2 derivative, is an appropriate metal-free photocatalyst in the aerobic photooxidation of xanthenes, thioxanthenes and dihydroacridines under visible light irradiation
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