Tratamiento del dolor con opioides mayores en pacientes oncológicos: influencia de los polimorfismos genéticos en los genes OPRM1, ARRB2, STAT6 y COMT en la tolerancia y eficacia al mismo
- Autores: Cristina Bugés
- Directores de la Tesis: Albert Abad Esteve (dir. tes.), Eva Martínez Balibrea (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Monreal Bosch (presid.), Agnès Calsina-Berna (secret.), María Antonia Salut Salvia (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
En una proporción muy elevada los pacientes oncológicos presentan dolor especialmente en fases avanzadas de la enfermedad, provocando un evidente deterioro en la calidad de vida. La mayoría de guías clínicas recomiendan iniciar tratamiento con un opioide en el caso de presencia de dolor oncológico moderado o intenso. La morfina es el opioide mayoritariamente seleccionado por su elevada eficacia, pero aún así, se ha comprobado una elevada variabilidad de respuesta y tolerancia entre individuos. Recientemente se ha podido atribuir esta variabilidad a mecanismos genéticos. En este estudio se han seleccionado cuatro polimorfismos (SNPs) en los genes OPRM1, ARRB2, STAT6 y COMT, para investigar su relación con esta variabilidad de respuesta y tolerancia a la morfina.
Tras la firma del consentimiento informado, los pacientes fueron incluidos de forma prospectiva en el estudio entre julio 2009 y febrero 2014. Se estudiaron muestras de 100 controles sanos para la caracterización de la población de estudio. Todos los pacientes presentaban dolor oncológico moderado o intenso (escala visual analógica [EVA] ≥ 6). Recibieron una valoración oncológica (historia clínica, exploración física y valoración de la intensidad del dolor mediante la escala EVA) y una extracción sanguínea para el análisis del ADN genómico y de los SNPs A118G en el gen OPRM1, C8622T en el gen ARRB2, C9065T en el gen STAT6 y G472A en el gen COMT, mediante la técnica de discriminación alélica. Se les inició tratamiento con morfina, y se valoró la respuesta y la toxicidad a ella a las 72h. Tras recoger todas las variables objeto de estudio se realizó el análisis estadístico mediante los tests de Chi-cuadrado y Fisher.
De los 62 pacientes incluidos 4 fueron fallos de selección y 1 no evaluable. La población de estudio se encontraba en equilibrio de Hardy-Weinberg. El 73,7% (42) respondieron y el 82,5% (47) presentaron efectos secundarios. De los que presentaron efectos secundarios, en el 95,7% (45) éstos fueron leves y 4,3% (2) leves y graves. Ningún paciente presentó únicamente efectos secundarios graves. Los genotipos AA (72,2%) o GA (93,8%) del SNP A118G OPRM1 se asociaron con mejor respuesta (p = 0,005) y también con un dolor EVA post-morfina menos intenso, ya que únicamente un 36,2% y un 12,5% respectivamente presentaron dolor intenso (EVA ≥ 6) con una p = 0,018. Los genotipos TC + CC (60,6%), del SNP C8622T ARRB2 se asociaron con dolor leve post-morfina (EVA ≤ 4) con una p = 0,044. No se observaron resultados significativos tras analizar la relación entre los SNPs estudiados y la presencia o ausencia de efectos secundarios, pero tras analizar los efectos secundarios por separado, se observó una asociación entre presentar náuseas y vómitos intratables (toxicidad grave) y el genotipo GG para el SNP A118G OPRM1 (p = 0,005) y entre la somnolencia (toxicidad grave) y el genotipo GG para el SNP C9065T STAT6 (p = 0,044). También se asoció el estreñimiento (toxicidad leve) con los genotipos GA o GG del SNP G472A COMT (p = 0,048). No hubieron otras asociaciones significativas en relación con la respuesta y la toxicidad a la morfina.
Nuestros resultados sugieren que existe una base genética de la variabilidad interpersonal de respuesta y tolerancia a la morfina. Los genotipos AA y GA para el SNP A118G en el gen OPRM1 y los genotipos CC y TC para el SNP C8622T en el gen ARRB2 predicen buena respuesta a la morfina. El estreñimiento se asoció con los genotipos GA y GG para el SNP G472A en el gen COMT. Este trabajo puede servir de base para futuros estudios de validación en cohortes más grandes y establecer las bases de un tratamiento analgésico personalizado.
