Efectes adversos immuno-relacionats i associació amb l'eficàcia de la immunoteràpia en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita
- Autores: Mariona Riudavets
- Directores de la Tesis: Margarita Majem (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2021
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Enriqueta Felip Font (presid.), Edurne Arriola Aperribay (secret.), Elisabet Cantó i Navés (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Els inhibidors dels immune-checkpoint han revolucionat l’estratègia terapèutica del càncer de pulmó de cèl·lula no petita (CPCNP). Tot i així poden produir efectes adversos immuno-relacionats o irAEs, que són relativament freqüents i sovint cursen amb símptomes inespecífics, dificultant i endarrerint el seu diagnòstic i fent que avancin a formes més greus, obligant així a la suspensió permanent del tractament.
Diferents estudis han demostrat una associació entre el desenvolupament dels irAEs i uns millors resultats del tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint en diferents tipus de tumors sòlids, convertint-se així en un factor predictiu de resposta a aquests. També, s’ha observat una correlació negativa entre l’eficàcia dels inhibidors dels immune-checkpoint i l’ús de corticosteroides pel maneig de símptomes derivats de la malaltia oncològica, però quan aquests són utilitzats pel tractament dels irAEs no s’ha analitzat específicament.
L’objectiu principal d’aquesta tesi era analitzar l’associació entre els irAEs i l’eficàcia del tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint en pacients afectes de CPCNP avançat, utilitzant l’anàlisi landmark per evitar el biaix degut a la naturalesa temps-depenent dels efectes adversos. Com a objectius secundaris, definir l’impacte de l’ús concomitant de corticosteroides, distingint entre l’ús pel maneig dels irAEs i pel control de símptomes derivats de la malaltia oncològica; així com avaluar el paper dels complexes leucòcits-plaquetes (PLT) com a biomarcador predictiu del desenvolupament de la toxicitat immuno-relacionada.
Aplicant l’anàlisi landmark, el grup de pacients que va desenvolupar irAEs va presentar una millora significativa en supervivència global (SG), supervivència lliure de progressió (SLP) i resposta al tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint. En l’anàlisi multivariat, la presència dels irAEs va ser la variable independent associada tant a una major supervivència global com a una major taxa de resposta objectiva.
Els pacients que van rebre corticosteroides a dosis equivalents ≥10 mg de prednisona diaris pel control de símptomes relacionats amb el càncer presentaven una pitjor supervivència global respecte la resta de pacients. No es van observar diferències entre els pacients que rebien corticosteroides a dosis equivalents ≥10 mg de prednisona diaris pel maneig dels irAEs, els que rebien dosis equivalents <10 mg de prednisona diaris per qualsevol indicació o els que no prenien corticosteroides de forma concomitant al tractament amb inhibidors dels immune-checkpoint.
Respecte a donants sans, els pacients amb CPCNP avançat presentaven percentatges més alts de complexes leucòcits-PLT circulants. Els anàlisis es van focalitzar en els monòcits (complexes CD14+PLT+) i limfòcits CD4+ units a plaquetes (complexes CD4+PLT+), donada la seva correlació amb els neutròfils i altres subpoblacions de limfòcits units a plaquetes, considerant-se representatius de les línies mieloide i limfoide, respectivament.
El grup amb el percentatge més elevat de CD4+ PLT+ presentava una major incidència d’irAEs dermatològics, la majoria de grau 1; mentre que el grup amb un percentatge més baix de complexes CD4+PLT+ presentava més irAEs no dermatològics i de grau ≥2. No es van observar diferències entre els percentatges alts o baixos dels complexes CD14+PLT+ i el tipus i severitat dels irAEs. Els pacients amb percentatges alts de complexes CD4+PLT+ i baixos de CD14+PLT+ van presentar menys irAEs, tots ells de tipus dermatològic i de grau 1. En canvi, aquells amb percentatges baixos de CD4+PLT+ i alts CD14+PLT+ presentaven una major incidència d’irAEs i de tipus no-dermatològic, predominant la colitis i l’hepatitis, amb la major proporció d’irAEs grau ≥3.
Així, aquests resultats suggereixen que els complexes leucòcits-PLT circulants i la combinació dels percentatges de CD4+PLT+ i CD14+PLT+ podrien utilitzar-se com a biomarcadors predictius del tipus i la gravetat dels irAEs en pacients amb CPCNP avançat tractats amb inhibidors dels immune-checkpoint, l’eficàcia dels quals es correlaciona amb la presència d’aquest tipus de toxicitat.
