DHX15: a master regulator of liver physiology, endothelial cell function and cancer
- Autores: Irene Portoles Plaza
- Directores de la Tesis: Manuel Morales Ruiz (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mar Coll Loperena (presid.), Carmen Peralta Uroz (secret.), Severine Celton Morizur (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Las helicasas de ARN, son importantes reguladores del metabolismo del ARN que se conservan evolutivamente y entre especies. Ejercen su función sobre un gran número de moléculas de ARN, activando o bloqueando su función. Por eso son consideradas como grandes reguladores biológicos. En diversas enfermedades, entre ellas el cáncer, se han observado desequilibrios en los niveles de determinadas helicasas pero los mecanismos por los que surge la enfermedad son desconocidos. Recientemente se ha observado una sobreexpresión de la helicasa de ARN DHX15 en diversos tipos de cáncer. DHX15 es una diana de Akt1, que es una proteína implicada en procesos celulares clave que afectan a la biología vascular y al funcionamiento del metabolismo del hígado.
Así pues, el objetivo de esta tesis ha sido el descubrimiento de las funciones reguladoras de la helicasa DHX15 en la funcionalidad hepática, la función endotelial y el cáncer utilizando distintos modelos animales y modelos in vitro.
En esta tesis doctoral, se ha observado que la deficiencia del gen DHX15 es letal a nivel embrionario en dos especies de vertebrados, indicando la relevancia de este gen durante su desarrollo. Entre los efectos de una deficiencia parcial de DHX15 se han observado alteraciones generalizadas en la vasculatura de distintos órganos y en diferentes etapas del desarrollo y en la madurez. Estos defectos vasculares estarían relacionados con alteraciones metabólicas en las células endoteliales que impedirían un correcto desarrollo de la red vascular.
Además, en el modelo de deficiencia de DHX15 en pez cebra se ha encontrado una falta de desarrollo del hígado. Esto podría estar relacionado con el motivo de la letalidad embrionaria. En ratón se han analizado los efectos de una deficiencia parcial de DHX15 a nivel del hígado y se ha observado una reducida funcionalidad hepática en términos de capacidad regenerativa asociada a una menor actividad metabólica de las células hepáticas que impediría una correcta regeneración del hígado.
Por último, debido a las alteraciones vasculares observadas, se estudió la función de DHX15 en el cáncer. Utilizando varios modelos de cáncer en ratón se ha descrito que la deficiencia de DHX15 está relacionada con un menor desarrollo tumoral debido a defectos en la formación de la vasculatura. Además, se ha observado que la inhibición de DHX15 sería favorable para impedir un rápido crecimiento tumoral. Por último, se analizó la expresión de DHX15 en muestras serológicas de pacientes con enfermedad hepática y observamos que la detección de DHX15 en sangre podría ser un nuevo biomarcador no invasivo que permitiría la distinción entre casos de colangiocarcinoma y carcinoma hepatocelular .
En estos estudios se ha concluido que la helicasa DHX15 regula varios procesos biológicos, entre ellos, está implicada en el mantenimiento de una correcta producción de carbohidratos relacionados con el metabolismo de la glucosa y de la capacidad energética celular que correlaciona con un correcto desarrollo y equilibrio de la red vascular, así como el mantenimiento de la función hepática. Además, una modificación de los niveles de DHX15 podría ser beneficiosa para el bloqueo del desarrollo de cáncer, así como la detección de DHX15 en sangre podría establecerse como un nuevo biomarcador no invasivo que permitiría la distinción entre casos de colangiocarcinoma y carcinoma hepatocelular.
