Mecanismos moleculares en el daño por isquemia en la preservación fría del hígado graso
- Autores: Raquel Gómez Bardallo
- Directores de la Tesis: Teresa Carbonell i Camós (dir. tes.), Arnau Panisello Rosello (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2023
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Muntané Relat (presid.), Ester Verdaguer Cardona (secret.), M. Victoria Ayala Jove (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La lesión por isquemia-reperfusión (IR) es la mayor causa de pérdida y disfunción de tejidos y órganos en trasplantes clínicos, como es el trasplante hepático. Durante la isquemia, la carencia de oxígeno provoca acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que causan daños a los hepatocitos a través de la peroxidación lipídica, la oxidación de proteínas, la disfunción mitocondrial y el daño al ADN. Posteriormente, las células de Kupffer y los neutrófilos acumulados se activan en respuesta a la muerte de los hepatocitos y causan inflamación hepática. Además, la acumulación de succinato y la depleción de trifosfato de adenosina (ATP) se han considerado eventos claves para prever los daños moleculares producidos en la reperfusión. El incremento de la demanda de hígados para el trasplante así como los hábitos actuales de la población hacen que se considere la utilización de hígados esteaóticos, menos óptimos y con mayores riesgos post-trasplantes, de cara a aumentar el pool y reducir las listas de espera. La preservación de los injertos hepáticos ha resultado ser una de las terapias más efectivas para conservar el tejido y minimizar el daño por IR, como es la preservación estática en frío y la utilización de los medios de preservación. Las soluciones de preservación clásicas, como son la solución University of Wisconsin (UW) y la solución HTK (histidina-triptófano-cetoglutarato), han sido las más utilizadas hasta la actualidad. Sin embargo, en los últimos años se han desarrollado nuevas estrategias de preservación, como es la solución Institute George Lopez (IGL-1), que contiene Polietilenglicol 35 (PEG35) como agente oncótico y glutatión (GSH) como antioxidante. El objetivo de esta tesis será evaluar la eficacia de los medios de preservación disponibles actualmente así como el papel del PEG35 y el GSH en la preservación estática en frío de hígados grasos. Para ello, se preservaron los injertos hepáticos grasos (24 h, 4 ºC) en las soluciones de preservación IGL-1 y sus modificaciones (IGL-0, sin PEG35; IGL- 2, PEG35 y GSH aumentado) y las soluciones clásicas UW y HTK. Los resultados obtenidos demuestran que el PEG35 mejora el estado hepático y confiere protección mitocondrial durante la isquemia, a través de la activación de la enzima mitocondrial Aldehído Deshidrogenasa 2 (ALDH2), reduciendo la acumulación de succinato y manteniendo los niveles de ATP respecto a la preservación sin PEG35. Además, activa el factor de transcripción Nrf2, promoviendo la respuesta redox y reduciendo el estrés oxidativo (TBARS, 4-HNE y AOPP). Por otro lado, en los hígados la preservados en las soluciones con presencia de GSH y PEG35 se presentan niveles menores de estrés oxidativo, inflamación, apoptosis y piroptosis; así como IGL-2 previene la secreción de citoquinas inflamatorias respecto las soluciones UW y HTK. Finalmente, dado que la solución IGL-2 muestra una mejora de la calidad del injerto, se propone su utilización en la preservación dinámica hipotérmica oxigenada (HOPE). En conclusión, la adición de PEG35 y GSH a los medios de preservación ha demostrado ser protectora en la preservación estática en frío de los hígados esteatósicos.
