Papel de p38g y p38d en la inflamación

• Autores: Ester Díaz Mora
• Directores de la Tesis: Ana Cuenda Méndez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 177
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La inflamación afecta al desarrollo de distintos tipos cáncer, particularmente al cáncer de colon. Los pacientes que sufren enfermedades inflamatorias intestinales tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon a lo largo de los años. Nuestro laboratorio ha estudiado el papel de las proteínas p38g y p38d (p38g/d) en inflamación y en el desarrollo de cáncer de colon asociado a colitis (CAC). En ratones p38g/d-/-la incidencia de CAC es menor. Dado que estas quinasas tienen una función dual, pro-y antitumorigénica, dependiendo del contexto celular, decidimos estudiar el papel de las proteínas p38g/d en las células B en el contexto de CAC. Para ello, generamos la línea ratón CD19Cre+/KI-p38g/d-/-que carece de p38g/d específicamente en las células B. La diferenciación y respuesta humoral de las células B en estos ratones es normal. Además, la incidencia de CAC no se ve afectada por la falta de p38g/d en las células B. La inflamación no solo afecta al desarrollo de cáncer, si no que, es esencial en otras enfermedades como la sepsis, en la cual la alta expresión de citoquinas tiene un papel fundamental. En el laboratorio, hemos descrito que p38g/d controlan los niveles de la proteína TPL2. Por ello, los ratones p38g/d-/-tienen la vía TLR4-TPL2-ERK1/2 bloqueada. Estos ratones tienen un perfil inflamatorio bajo y una mayor supervivencia frente a infecciones bacterianas o por hongos. Esto puede deberse en parte a la falta de TPL2. Para estudiar cuál es el efecto directo de p38g/d en los procesos mencionados, generamos el ratón p38g/dKIKO, que carece de p38g activa y de p38d. Además, tienen niveles normales de TPL2, lo cual lo convierte en una herramienta idónea para estudiar el papel de p38g/d con independencia de TPL2. Los ratones p38g/dKIKO tienen menor susceptibilidad al choque séptico inducido por LPS y a la infección por Candida albicans. Análisis de la expresión génica en los macrófagos estimulados con LPS procedentes de los ratones p38g/dKIKO revelaron que p38g/d regulan la respuesta inmune a través de tres proteínas principales. (1) MEF2D es fosforilada por p38d (en Ser444) al sustituir este residuo por Ala (no fosforilable) aumenta la actividad transcripcional de MEF2D y con ello los niveles de expresión de los genes dependientes de MEF2D (iNOS e IL1b). (2) MSK1 es fosforilada por p38d, lo cual es necesario para la fosforilación de CREB y la expresión de IL1Ra y DUSP1. (3) STAT1 interacciona y es fosforilado por p38d, lo que lleva al control de la expresión de algunos de los genes dependientes de STAT1