Resumen de Resultados del uso de la ciclofosfamida postrasplante como profilaxis de la enfermedad injerto contra receptor en el trasplante hematopoyético HLA idéntico
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico es el único tratamiento curativo para múltiples enfermedades hematológicas, malignas y no malignas. Este procedimiento conlleva un fenómeno de alorreactividad producido por los linfocitos T del donante, del que se derivan un efecto beneficioso denominado efecto injerto contra tumor y un efecto deletéreo denominado enfermedad injerto contra receptor (EICR). La EICR es una complicación frecuente y potencialmente muy grave del trasplante, que constituye la principal causa de muerte no relacionada con la recaída y que conlleva una alta carga de morbilidad para los pacientes. La EICR se clasifica en aguda y crónica en base a diferencias en su fisiopatología, clínica y manejo terapéutico, y dentro de ellas se distinguen formas que afectan a diversos órganos de forma más o menos severa, que se clasifican según criterios de consenso establecidos por grupos internacionales (grados I a IV para la EICR aguda y leve, moderada o severa para la EICR crónica).
El efecto deletéreo de la EICR exige, como parte de la plataforma del trasplante alogénico, que se utilice algún tipo de estrategia de prevención de esta complicación. De hecho, debido a la estrecha relación que existe entre la histocompatibilidad entre donante y receptor y el desarrollo de EICR y de rechazo, durante muchos años el único donante aceptable para realizar el TPH ha sido el familiar (hermano) HLA idéntico. Sin embargo, debido a que sólo un tercio de los pacientes disponen de este donante, en las últimas décadas se han desarrollado otras estrategias de trasplante alogénico que utilizan otros donantes, incluido el trasplante de donante no emparentado HLA idéntico y, más tarde, los trasplantes realizados a partir de donantes alternativos. El desarrollo de plataformas de trasplante basadas en donantes alternativos ha conllevado, de forma paralela, el desarrollo de estrategias de profilaxis de la EICR más potentes, destacando entre ellas la plataforma basada en dosis altas de ciclofosfamida postrasplante.
Durante décadas, la profilaxis de la enfermedad injerto contra receptor en el trasplante de donante HLA idéntico se ha basado en el uso de metotrexato (MTX) y un inhibidor de la calcineurina (ICN), agregándose en los últimos años gammaglobulina antitimocito (ATG) en el trasplante de donante no emparentado. Esta profilaxis sin embargo es insuficiente para llevar a cabo con éxito trasplantes con gran disparidad HLA. En cambio, la administración de ciclofosfamida en dosis altas tras la infusión de los progenitores hematopoyéticos ha permitido la realización de trasplantes familiares con disparidad HLA del 50% o haploidénticos, demostrando tasas bajas tanto de rechazo como de EICR. De hecho, las tasas de EICR obtenidas utilizando esta plataforma son incluso más bajas de lo que cabría esperar por el grado de disparidad HLA. Así, los resultados tan favorables de esta plataforma en el TPH haploidéntico han suscitado interés en su aplicación en el TPH de donantes HLA idénticos, con el objetivo de mejorar las tasas de EICR respecto a las obtenidas con los regímenes de profilaxis estándar.
OBJETIVOS A través del estudio que constituye el presente trabajo de Tesis Doctoral, se ha buscado profundizar en los resultados que se obtienen cuando se aplica la profilaxis de la EICR basada en ciclofosfamida postrasplante en el trasplante HLA idéntico, así como comparar los resultados de éste con los del trasplante haploidéntico utilizando la misma estrategia de profilaxis.
Para ello se han planteado los siguientes objetivos:
1. Analizar los resultados del trasplante de donante HLA idéntico familiar con profilaxis con ciclofosfamida postrasplante e inmunosupresión adicional, comparado a la estrategia estándar con metotrexato y ciclosporina.
Trabajo 1: Ciclofosfamida postrasplante versus ciclosporina A y metotrexato como profilaxis de la EICR en el trasplante hematopoyético de hermano HLA idéntico.
El objetivo global de este análisis retrospectivo multicéntrico fue comparar los resultados obtenidos en pacientes que recibieron un TPH alogénico de donante HLA idéntico familiar por hemopatías malignas que recibieron profilaxis de la EICR convencional (MTX e ICN), respecto a aquellos que recibieron profilaxis basada en ciclofosfamida postrasplante con inmunosupresión adicional, en instituciones del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (GETH-TC).
2. Analizar los resultados del trasplante de donante HLA idéntico no emparentado con profilaxis con ciclofosfamida postrasplante e inmunosupresión adicional, comparado a la estrategia estándar con metotrexato, inhibidor de la calcineurina y gammaglobulina antitimocito.
Trabajo 2: Ciclofosfamida postrasplante para la profilaxis de la EICR comparada a la profilaxis basada en ATG en el trasplante hematopoyético de donante no emparentado.
El objetivo de este trabajo retrospectivo multicéntrico del GETH-TC fue comparar los resultados obtenidos en pacientes que recibieron un trasplante alogénico de donante no emparentado HLA idéntico utilizando dos estrategias de profilaxis: la convencional (MTX e ICN) combinada con ATG, respecto a la basada en ciclofosfamida postrasplante combinada con inmunosupresión adicional.
3. Analizar los resultados del trasplante HLA idéntico (familiar y de donante no emparentado) respecto al trasplante haploidéntico cuando se utiliza profilaxis con ciclofosfamida postrasplante e inmunosupresión adicional, en pacientes con leucemia mieloide aguda.
Trabajo 3: Ciclofosfamida postrasplante tras el trasplante de donante HLA idéntico versus haploidéntico en leucemia mieloide aguda.
El objetivo de este trabajo fue analizar de forma retrospectiva los resultados del TPH alogénico en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que recibieron un primer trasplante alogénico en el que se utilizó una profilaxis de la EICR basada en ciclofosfamida postrasplante, comparando los obtenidos utilizando un donante HLA idéntico (familiar o no emparentado) respecto a los obtenidos cuando se utiliza un donante haploidéntico, en instituciones del GETH-TC.
RESULTADOS Trabajo 1: Los pacientes del grupo de profilaxis con ciclofosfamida postrasplante (n=57) tuvieron una incidencia acumulada de EICR aguda grados II-IV y III-IV significativamente menor que aquellos que recibieron profilaxis convencional (n=50). Este beneficio se tradujo en una tasa más alta de supervivencia libre de EICR y recaída, mientras que la incidencia acumulada de EICR crónica, mortalidad tóxica, recaída, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global fueron similares en ambos grupos.
Trabajo 2: Los pacientes del grupo de profilaxis basada en ciclofosfamida postrasplante (n=72) presentaron una incidencia acumulada de EICR aguda grados II-IV y III-IV significativamente menor que aquellos que recibieron profilaxis convencional (n=60). La incidencia acumulada de EICR crónica, mortalidad tóxica, recaída, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de EICR y recaída y supervivencia global fueron similares en ambos grupos.
Trabajo 3: Los pacientes con LMA que recibieron como primer TPH un trasplante HLA idéntico con ciclofosfamida postrasplante (n=99) presentaron una incidencia acumulada de EICR aguda grados II-IV más baja que aquellos que recibieron un trasplante haploidéntico (n=130), confirmándose que el uso de un donante haploidéntico fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de esta complicación. Sin embargo, no se objetivaron diferencias en la incidencia acumulada de EICR aguda grados III-IV, EICR crónica, mortalidad tóxica, recaída, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de EICR y recaída y supervivencia global, que fueron similares en ambos grupos.
CONCLUSIONES 1. En el TPH alogénico de donante HLA idéntico familiar, la profilaxis de la EICR basada en ciclofosfamida postrasplante e inmunosupresión adicional muestra un beneficio respecto a la profilaxis convencional con MTX e ICN en términos de EICR aguda tanto grados II-IV como III-IV, sin perder eficacia en cuanto al control de la enfermedad, con una supervivencia global similar. Este beneficio se traslada a la supervivencia libre de EICR y recaída.
2. En el TPH alogénico de donante no emparentado HLA idéntico, la profilaxis de la EICR basada en ciclofosfamida postrasplante e inmunosupresión adicional muestra tasas más favorables de EICR aguda tanto grados II-IV como III-IV respecto a las obtenidas con la profilaxis convencional con MTX, ICN y ATG, con resultados similares en cuanto a control de la enfermedad y supervivencia global y libre de enfermedad.
Utilizando profilaxis de la EICR basada en ciclofosfamida postrasplante en todos los casos, el uso de un donante HLA idéntico, sea familiar o no emparentado, muestra beneficio en términos de EICR aguda grados II-IV sobre el donante haploidéntico en pacientes con LMA. Sin embargo, utilizando esta plataforma, no se han objetivado diferencias en el desarrollo de EICR aguda grados III-IV, EICR crónica, la supervivencia ni el control de la enfermedad entre uno y otro donante.
