Respuesta inmunitaria a la infección por Sars-Cov-2 y a la vacuna contra la Covid-19

• Autores: Alberto Luis Pérez Gómez
• Directores de la Tesis: Ezequiel Ruiz-Mateos Carmona (dir. tes.), Joana Vitalle Andrade (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 163
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • El SARS-CoV-2 es un β-coronavirus que causa la enfermedad COVID-19, provocando en los casos más extremos un síndrome respiratorio agudo severo o incluso la muerte. Conocer y entender la respuesta inmunitaria innata y adaptativa al virus se convirtió en uno de los principales retos al inicio de esta pandemia y fueron numerosos los estudios que la empezaron a describir. En los trabajos publicados hasta el momento en el que se inició esta tesis doctoral, se detectaron alteraciones en el sistema inmunitario innato como un déficit en el número y función de células dendríticas (CD), además de algunas características de la respuesta específica humoral y la mediada por linfocitos T. Estas y otras alteraciones inmunitarias desencadenaban una infamación exacerbada, que en los individuos más graves y debido a la falta de tratamientos eficaces, desembocaba en patologías severas. Para completar la información que hasta ese momento se conocía y caracterizar mejor la respuesta al SARS-CoV-2, consideramos necesario analizar pormenorizadamente las alteraciones inmunitarias en células innatas y la calidad de la respuesta específica de las células T, tanto en el momento de la infección aguda como siete meses después de la infección. Otro de los factores clave para comprender mejor la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 es la respuesta heteróloga o cruzada con coronavirus endémicos, por lo que también estudiamos este factor en una cohorte de individuos sanos prepandemia. Una de las principales poblaciones afectadas por la progresión más grave de la COVID-19 fueron individuos de edad avanzada. Esto hizo que se convirtieran en uno de los primeros focos de atención a la hora de suministrar vacunas que les protegieran de esta enfermedad. Sin embargo, estudios en vacunas frente a otros virus han demostrado que las personas de mayor edad muestran una menor respuesta vacunal. Esto se debe en gran parte al agotamiento que sufre el sistema inmunitario con la edad, denominado: inmunosenescencia. Por lo tanto, vimos necesario describir cuáles eran los defectos inmunitarios asociados a la edad que afectaban a que hubiera una menor respuesta a la vacuna SARS-CoV-2 más utilizada hasta el momento en nuestro país, la vacuna de Pfizer-BioNTech (BNT162b2), comparando una cohorte de individuos jóvenes y otra de personas de mayor edad. Los objetivos de la presente tesis doctoral fueron los siguientes: i) describir los defectos en células dendríticas (CD) asociados a la infección por SARS-CoV-2 y a la gravedad de la COVID-19 y conocer si estos defectos en las CD perduraban siete meses tras la infección, ii) estudiar la calidad de la respuesta SARS-CoV-2 específica mediada por linfocitos T, si se asocia a la gravedad de la COVID-19 en infección aguda, si ésta perduraba siete meses tras la infección y si se relacionaba con la respuesta a coronavirus endémicos (HCoV), y iii) Analizar factores de la inmunidad innata y adaptativa asociados a menor respuesta a la vacuna BNT162b2 contra SARS-CoV-2 en personas mayores de 60 años. En la infección aguda observamos que los pacientes infectados por SARS-CoV- 2 hospitalizados mostraron bajos niveles de células dendríticas mieloides (CDm) CD1c+ y células dendríticas plasmacitoides (CDp), asociados a una menor producción de interferón (IFN)-α y un patrón alterado de marcadores inflamatorios. Además, el déficit en la producción de IFN-α se asoció a la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes hospitalizados. Siete meses tras la infección describimos que algunos de estos defectos observados en CD, sobre todo aquellos asociados a marcadores de activación (CD86+ y CD4+), únicamente se recuperan en pacientes previamente no hospitalizados tras siete meses de la infección. Sin embargo, los bajos niveles de CD (CD1c+ CDm y CDp) y defectos asociados a marcadores de migración a mucosa intestinal (integrina 4 7) y tolerogénesis (Indoleamine 2,3 dioxygenase o IDO) no se recuperaron siete meses tras la infección tanto en pacientes previamente hospitalizados como no hospitalizados. Por otro lado, en cuando a la respuesta T específica de SARS-CoV-2 se refiere, observamos que las combinaciones de citoquinas con únicamente IFN- se asociaban a mayor gravedad de la COVID-19, mientras que aquellas que presentaron interleucina (IL)-2 se asociaron con un mejor curso de la infección aguda. Además, los pacientes leves presentaban una respuesta T específica de SARS-CoV-2 más polifuncional. Por último, encontramos en pacientes graves una mayor producción de anticuerpos asociada de forma inversa a la expresión de combinaciones que incluían IL-2. Nos gustaría destacar que siete meses tras la infección, aun se detectó respuesta celular y humoral, observándose una calidad de la respuesta T similares a los de infección aguda. No obstante, los sujetos previamente hospitalizados presentaban un mayor agotamiento (T cell immunoglobulin and ITIM domain o TIGIT) en células T. Por último, se encontró una asociación entre la respuesta a coronavirus endémicos y SARS-CoV-2 principalmente mediada por la expresión IL-2. Adicionalmente, cuando estudiamos la respuesta a la vacuna de BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) en sujetos de mayor edad, encontramos que la disfunción tímica y la consecuente alteración de la homeostasis de las células T (menos linfocitos T naïve y más memoria) se relacionaba con una menor respuesta T específica del SARS-CoV-2 tras la vacunación. Además, observamos que una menor activación, migración y función de las CD (por ejemplo, menos producción de IFN-α y menor expresión de moléculas co-estimuladoras como CD86) y un perfil proinflamatorio mediado por monocitos (por ejemplo, mayor producción de IL-6 y TNF-α) en individuos de mayor edad, se asociaba con una menor respuesta a la vacuna SARS-CoV-2. En conclusión, estos hallazgos contribuyen a un mejor entendimiento de las alteraciones del sistema inmunitario que inducen una sintomatología grave de la COVID- 19, las secuelas inmunológicas inducidas por esta enfermedad, además de los defectos innatos y adaptativos asociados a la edad que dificultan una respuesta vacunal efectiva frente al SARS-CoV-2. Estos descubrimientos pueden ayudar a identificar biomarcadores de progresión de la enfermedad, contribuir al diseño de nuevas dianas terapéuticas, así como para mejorar el diseño de nuevos prototipos de vacunas o nuevas estrategias de vacunación con el fin de lograr una protección más amplia y duradera contra el COVID-19.