Molecular description of the role of protein synthesis in the cellular response to the treatment with the antitumoral drug Sorafenib in HCC lines

• Autores: Laura Contreras Bernal
• Directores de la Tesis: Jesús de la Cruz Díaz (dir. tes.), Jordi Muntané Relat (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 201
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • El carcinoma hepatocellular (CHC) es reconocido como el principal cáncer primario de hígado y uno de los cánceres con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. Éste se desarrolla en un contexto de enfermedad hepática crónica donde la aparición, así como la progresión de la enfermedad, está influenciada por numerosos factores de riesgo.

    Desafortunadamente, el alto grado de heterogeneidad genética intratumoral dificulta el desarrollo de terapias verdaderamente eficaces. Sorafenib fue el primer fármaco aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para su uso como tratamiento en pacientes avanzados de CHC. A pesar de que otras terapias hayan sido recientemente aprobadas para su uso como primera línea de tratamiento en dichos pacientes, Sorafenib sigue siendo la opción recomendada para un porcentaje significativo de ellos. Este fármaco es un inhibidor multiquinasa con efectos anti-proliferativos, anti-angiogénicos y pro-apoptóticos.

    Desgraciadamente, Sorafenib cuenta con unos beneficios clínicos muy limitados ya que por un lado produce numerosos efectos secundarios y por otro, el desarrollo de resistencia al tratamiento es muy frecuente en esta enfermedad. Otras terapias basadas en diferentes inhibidores multiquinasa han sido estudiadas en ensayo clínico, pero desgraciadamente, han mostrado una eficacia inferior o igual al Sorafenib, sugiriendo que la efectividad clínica del fármaco podrías estar basada en efectos adicionales a su acción inhibidora de la actividad quinasa.

    El proceso de síntesis de proteínas, también conocido como traducción, consiste en la formación de nuevas cadenas polipeptídicas a partir de la información contenida en una molécula de RNA mensajero (mRNA). Dicho proceso es mediado por el ribosoma que, junto con numerosas proteínas llamadas factores de traducción, sintetizan las proteínas de novo en función de la demanda celular. El proceso de traducción constituye el principal punto de regulación de la expresión génica, donde los niveles del denominado complejo dependiente de cap, así como los niveles de fosforilación del factor de iniciación eIF2α (eIF2α) son los principales puntos de control. Adicionalmente, existen otros mecanismos de control menos frecuente que, junto con los anteriores, permiten a las células responder rápidamente a los cambios ambientales en un proceso conocido como reprogramación traduccional. La actividad aberrante del proceso de traducción está estrechamente vinculada a la transformación tumoral, así como a la resistencia celular a diversos tratamientos. De hecho, la hiperactivación de la actividad traduccional es considerada un sello del cáncer, donde la reprogramación traduccional contribuye a la alta plasticidad celular característica de las células tumorales.

    Sorafenib inhibe una de las principales vías de regulación de la síntesis de proteínas, la ruta de las MAPKs, la cual regula la actividad del complejo dependiente de cap. Asimismo, existen evidencias de un aumento de la fosforilación de eIF2α como consecuencia de la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico (ER) inducida por Sorafenib. Sin embargo, a pesar de las numerosas evidencias sobre la inhibición de la traducción por Sorafenib, y de los numerosos estudios que ponen en valor el proceso de síntesis de proteínas durante la transformación y progresión tumoral, el papel de la traducción en la respuesta celular al Sorafenib no ha sido estudiado con la suficiente profundidad.

    Esta tesis doctoral ha tenido como objetivo detallar el efecto de Sorafenib sobre la síntesis de proteínas, así como descifrar la relevancia biológica de este proceso entre las actividades tumorogénicas del fármaco. En primer lugar, nuestros resultados indican que Sorafenib afecta a la actividad de la maquinaria traduccional a distintos niveles: por un lado, afecta a la actividad del complejo dependiente de cap y por otro, induce la fosforilación de eIF2α. En segundo lugar, destacamos que la relevancia de cada mecanismo afectado difiere a lo largo del tiempo del tratamiento. Así pues, nuestros resultados muestran que, Sorafenib inicialmente altera la actividad del complejo dependientede cap, inhibiendo de forma específica la síntesis de un subconjunto de mRNAs y que, posteriormente, esta inhibición se extiende a un mayor rango de mRNAs tras la inducción de la fosforilación de eIF2α. Finalmente, parte de nuestras investigaciones estuvieron encaminadas a descifrar la reprogramación traduccional inducida por Sorafenib. Así pues, hemos realizado un mapa de traducción que muestra: (i) los mRNAs que se traducen en un contexto en el que la síntesis global de proteínas se encuentra inhibida; (ii) los procesos celulares en los que estos mRNAs están involucrados; y por último, (iii) los mecanismos que permiten su traducción.

    En conclusión, los resultados aquí presentados tratan de poner en relieve el papel de la síntesis proteica en la respuesta celular a Sorafenib. En primer lugar, basándonos en la inhibición selectiva de la traducción de mensajeros pro-tumorales como consecuencia de la desregulación de la actividad del complejo dependiente de cap, consideramos que la inhibición de la traducción posiblemente contribuye a los efectos anti-tumorogénicos del fármaco. Así pues, el uso de inhibidores de la maquinaria traduccional en combinación con Sorafenib podría resultar un enfoque terapéutico interesante para el tratamiento del CHC. En segundo lugar, proponemos que el estudio de la reprogramación traduccional inducida por Sorafenib podría abrir paso a nuevas líneas de investigación orientadas a predecir la respuesta al tratamiento, descifrar posibles mecanismos involucrados en la resistencia al fármaco y diseñar biomarcadores de pronóstico y de respuesta al tratamiento.