Asociación de polimorfismos de nucleótido simple de los genes TGFβ1 y HSPβ1 y el riesgo de mortalidad y toxicidad hematológica en pacientes con cáncer de pulmón tratados con radio(quimio)terapia

• Autores: Óscar Muñoz Muñoz
• Directores de la Tesis: José Luis López Guerra (dir. tes.), Patricia Cabrera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 195
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen
  • español

    Propósito/Objetivo La toxicidad hematológica (TH) puede comprometer la administración de tratamientos oncológicos tanto sistémicos como rádicos en pacientes con cáncer de pulmón (CP), lo que podría afectar a los resultados en términos de control de enfermedad. Se ha demostrado que los polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) de los genes TGFβ1 y HSPβ1 se asocian al desarrollo de toxicidades torácicas (esofágicas y pulmonares), además de a diferente respuesta a los tratamientos recibidos. El objetivo del presente estudio consiste en evaluar el impacto de dichos SNPs en el origen y desarrollo de TH en pacientes con cáncer de pulmón y su importancia en los resultados de control de la enfermedad.

    Material/métodos Se realizó un estudio prospectivo multicéntrico (3 Instituciones), donde se recogieron un total de 264 muestras de ADN tras la consulta en el Servicio de Oncología Radioterápica, desde febrero de 2012 hasta diciembre de 2018 en pacientes con CP primario tratados con radio(quimio)terapia.

    El análisis del genotipado se realizó a partir de ADN aislado en muestras de sangre periférica, mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, utilizando los ensayos de genotipado SNP TaqMan® de los genes TGFβ1 y HSPβ1. La graduación de la TH se realizó utilizando los criterios de la Common Toxicity Criteria (CTCAE) versión 5.0. Se analizó la asociación de los SNPs con el riesgo de TH aguda y su relación con resultados de control de la enfermedad, en términos de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE).

    Resultados En cuanto a la TH aguda, el análisis multivariante mostró un mayor riesgo de TH > grado 2 en pacientes que presentaron el genotipo GG del SNP rs7459185 (HSPβ1) con un HR 1,462 (IC95% 1,054-2,029, p= 0,023). Del mismo modo, los pacientes portadores del genotipo GG del SNP rs7459185 (HSPβ1) presentaron un mayor riesgo de TH aguda general > grado 3 con un HR de 1,531 (IC95% 1,016-2,30, p= 0,042). Adicionalmente, aquellos pacientes que recibieron 2 fracciones/día (vs una/día) de RT, evidenciaron un mayor riesgo de toxicidad hematológica aguda > grado 2 con un HR de 1,592 (IC95% 1,104-2,295, p= 0,013).

    En relación a la supervivencia y los SNPs seleccionados, el análisis multivariante mostró que aquellos pacientes con diagnóstico de cáncer microcítico y que presentaban el genotipo CC del SNP rs7459185 (HSPβ1) experimentaron una estadísticamente significativa menor SG respecto a los genotipos GG/GC con un HR de 2,112 (IC95% 1,245-4,77, p= 0,022). El análisis de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, mostró unos peores resultados en SLE en pacientes con el genotipo CC del SNP rs7459185 (HSPβ1) en comparación a aquellos pacientes con los genotipos GG/GC con un HR de 1,499 (IC95% 1,002- 2,243, p= 0,049).

    Conclusión Nuestros hallazgos muestran una relación entre las variantes genotípicas (GG, GC, CC) del SNP rs7459185 en el gen HSPβ1, con el desarrollo de TH y supervivencia en pacientes con CP. Este biomarcador de respuesta podría utilizarse como factor predictivo de TH y respuesta, pudiendo ayudar en la toma de decisiones y plantear esquemas individualizados en función de su riesgo.

  • English

    Purpose/Objective ABSTRACT Hematological toxicities (HTs) in lung cancer may compromise the delivery of sistemic treatments as well as radiation therapy (RT), and consecuently may affect the disease control. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of TGFβ1 and HSPβ1 have been shown to be associated with thoracic toxicities in patients with lung cancer. Additionally, these SNPs has been shown an association with a different response to treatment. The aim of the present study is to evaluate the association of those SNPs wth the HT and the impact in the disease control.

    Material/methods A prospective multicentre study (3 Institutions) was conducted, where a total of 264 DNA samples were collected after consultation at the Department of Radiation Oncology from February 2012 to December 2018 in patients with primary lung cancer treated with radio(chemo)therapy.

    Genotyping analysis was performed on DNA isolated from peripheral blood samples by real-time polymerase chain reaction (PCR) using TaqMan® SNP genotyping assays for TGFβ1 and HSPβ1 genes. THs were scored using the Common Toxicity Criteria (CTCAE) version 5.0. The association bettween SNPs and acute HT as well as the disease control, in terms of overall survival (OS) and disease-free survival (DFS), were analysed.

    Results Regarding acute HT, multivariate analysis showed an increased risk of HT > grade 2 in patients with the GG genotype of the SNP rs7459185 (HSPβ1) with a HR of 1.462 (95%CI 1.054-2.029, p= 0.023). Similarly, those patients carrying the GG genotype of the SNP rs7459185 (HSPβ1) had an increased risk of overall HT > grade 3 with a HR of 1.531 (95%CI 1.016-2.30, p= 0.042). Additionally, those patients receiving 2 daily fractions of RT had an increased risk of acute HT > grade 2 with a HR of 1.592 (95%CI 1.104-2.295, p= 0.013), compared to those receiving a single daily fractionation.

    In terms of survival, multivariate analysis showed that small cell lung cancer patients carring the CC genotype of the SNP rs7459185 (HSPβ1) experienced statistically significantly worse OS than those carring the GG/GC genotypes with a HR of 2.112 (95%CI 1.245-4.77, p= 0.022). Non small cell lung cancer patients with the CC genotype of SNP rs7459185 (HSPβ1) had worse SLE analysis showed worse DFS compared to patients carring the GG/GC genotypes with a HR of 1.499 (95%CI 1.002-2.243, p= 0.049).

    Conclusion Our findings show a relationship between the functional genotypic variants (GG, GC, CC) of the SNP rs7459185 promoter in the HSPβ1 gene with the development of HT and survival in patients with lung cancer. These response biomarkers could be used as predictor of HT and survival, with the aim to personalize radiation therapy for lung cancer patients, including genomic data that will help to predict individual tolerance that will allow us to improve their quality of life.