Terapias basadas en surfactante pulmonar: Viajando por la interfase respiratoria para administrar fármacos: Pulmonary surfactant-based therapies : surfing the respiratory interface for drug delivery.

• Autores: Cristina García Mouton
• Directores de la Tesis: Antonio Cruz Rodriguez (dir. tes.), Jesús Pérez Gil (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María José Feito Castellano (presid.), Mercedes Echaide Torreguitar (secret.), Vivek Thacker (voc.), Laura Rodriguez Arriaga (voc.), Elena López Rodríguez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biofísica
    • Fisiología humana
      • Fisiología de la respiración
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los pulmones se han convertido en una prometedora ruta de administración de moléculas terapéuticas por su amplia superficie y contacto estrecho con la sangre.

    Transportar fármacos a las vías aéreas distales puede servir tanto para tratamientos locales como sistémicos. Sin embargo, la evolución ha desarrollado varias estrategias para protegerlos de la entrada de patógenos externos y sus posibles daños. Un diseño adecuado de los fármacos y sistemas de transporte puede marcar la diferencia entre alcanzar o no los alveolos. En esta línea, el surfactante pulmonar se ha propuesto como un potente vehículo capaz de superar las barreras pulmonares y potenciar la aplicación biomédica de distintas terapias. El surfactante se sitúa encima de la fina capa acuosa que recubre toda la superficie respiratoria para reducir la tensión superficial y evitar el colapso alveolar. Este material está compuesto por lípidos y cuatro proteínas específicas: las colectinas hidrofílicas SP-A y SP-D, involucradas en defensa innata, y las proteínas hidrofóbicas SP-B y SP-C, esenciales para la formación de películas estables en la interfase. Gracias a esta composición, el surfactante secretado se adsorbe rápidamente a la interfase aire-líquido, se reorganiza eficientemente para reducir la tensión superficial a valores mínimos durante la espiración y vuelve a reextenderse sobre la superficie al inhalar. Su particular composición y propiedades biofísicas lo convierten en un sistema interesante para incorporar y administrar diferentes fármacos, especialmente hidrofóbicos, a lo largo de la interfase respiratoria.

    Por ello, el objetivo principal de esta Tesis ha sido explorar las propiedades del surfactante pulmonar para actuar como un transportador de moléculas terapéuticas de diferente naturaleza a las vías aéreas distales. Inicialmente, se diseñó una nueva técnica biofísica de vehiculización basada en la combinación de dos balanzas de superficie para determinar las estructuras del surfactante que participan en el transporte interfacial de fármacos. Con ello se comprobó que las estructuras asociadas a la película interfacial de surfactante difunden junto con ella a lo largo de la interfase y pueden contribuir significativamente al transporte de fármacos. Posteriormente, se combinó el surfactante con moléculas terapéuticas de estructura y función muy diferentes. Se utilizaron varias técnicas biofísicas para confirmar que ninguno de los compuestos evaluados producía un efecto perjudicial en las propiedades de adsorción y difusión de los surfactantes utilizados para transportarlos. Mediante el uso de varios modelos de balanzas dobles de superficie, combinados con técnicas de fluorescencia y microscopía, se evaluó la vehiculización de estos fármacos. Su combinación con preparaciones de surfactante mejoró eficientemente su transporte. Además, comprobamos que los ciclos de compresión-expansión que emulan la dinámica respiratoria mejoran la exclusión interfacial de los fármacos, importante para poder realizar su función en los alveolos.

    Finalmente, se combinó la biofísica con un modelo lung-on-chip, que integra microfluídica con cultivo celular, para evaluar la vehiculización de fármacos mediada por surfactante en condiciones que simulan las alveolares. Así, confirmamos su eficacia para mejorar el transporte interfacial y posterior internalización celular de un fármaco hidrofóbico modelo. Se corroboró que el fármaco además mantenía su funcionalidad en un modelo de inflamación inducido por lipopolisacárido. En resumen, esta Tesis proporciona evidencias del potencial del surfactante pulmonar para mejorar la distribución de fármacos muy diversos a lo largo del sistema respiratorio. El estudio de la interacción surfactante/fármaco y el diseño de formulaciones integradas adecuadamente podría ayudar a desarrollar mejores terapias inhaladas no invasivas capaces de llegar al alveolo y actuar localmente o incluso pasar al torrente sanguíneo para tratamientos sistémicos.

  • English

    Lungs are highly specialised organs in charge of gas exchange between the environment and the bloodstream. To obtain the necessary oxygen, lungs take more than 10000 L of air every day that come into close contact with around 6000L of blood through a very extensive and thin air-blood barrier. These features convert the respiratory system in a promising route for administering therapeutic molecules to the body. Delivering drugs to the distal airways could serve to treat both local and systemic diseases. However, evolution has developed various strategies to protect this enormous surface area from the entrance of external particles and their possible injuries. These barriers are multiple and should be considered when intending to administer inhalable therapies. A proper design of the drug and the delivery system could make the difference between reaching or not the alveoli. In this line, pulmonary surfactant has been proposed as a potent drug carrier to overcome lung barriers and enhance the biomedical application of different therapies...